健康志愿者试验自动化协议模板与高效活动日程表生成系统的开发与应用

临床试验协议撰写需符合国际协调会议(ICH)指南，但传统方法耗时且易出错。本研究开发了基于R Markdown/Quarto的自动化协议模板生成系统和React.js网页版活动日程表(SoA)生成器，显著提升文档准确性和效率。测试显示，系统能在52分钟内完成首版协议起草，较传统方法节省超90%时间，为早期临床试验提供标准化解决方案。

　　

在药物研发领域，临床阶段需要生成大量规范性文件，其中临床试验协议(protocol)作为指导试验执行的核心文件，其撰写质量直接影响研究质量与合规性。然而传统协议撰写存在两大痛点：一是需要严格遵循国际协调会议(ICH)等复杂指南，手动撰写耗时长达6周；二是活动日程表(Schedule of Activities, SoA)的编制涉及大量重复性劳动且容易出错。现有工具如Protocol Builder?虽提供标准化框架，但难以满足健康志愿者试验的特殊需求，特别是对频繁更新的交叉设计(crossover design)试验支持不足。

针对这些痛点，研究人员开发了创新性的自动化解决方案。该系统采用R Markdown作为核心开发工具，通过动态变量替换技术实现协议文本的自动生成，同时兼容新一代文档系统Quarto。配套开发的网页版SoA生成器基于React.js框架，支持实时调整试验参数并自动生成标准化表格。研究选取ClinicalTrials.gov注册的NCT04406194试验（一项2×2交叉生物等效性研究）进行验证测试。

关键技术方法包括：1) 使用R Markdown构建符合ICH M11指南的模板框架，通过knitr和stringr包实现全文档动态变量替换；2) 采用flextable包生成符合行业规范的表格；3) 基于正则表达式自动提取协议中的缩写词；4) 利用React.js构建交互式SoA生成界面，结合Recoil状态管理实现实时计算；5) 通过officedown包实现Word文档的标准化输出。

研究结果部分显示：
3.1.1 系统设置
开源系统支持RStudio等集成开发环境，通过GitHub分发。验证表明R Markdown与Quarto输出的协议文档格式完全一致，仅需调整YAML头部参数。

3.1.2 工作流程
典型协议生成耗时52分44秒，包含变量输入、模板渲染、SoA生成三阶段。系统自动生成封面页、目录(TOC)和主体内容，用户仅需补充试验特异性描述。

3.2.1 试验参数输入
通过预设代码块实现关键变量（如方案编号NOV2020/01917、试验药物代号Favicovir/Avigan）的全文档自动替换，消除人工核对需求。

3.2.4 表格格式化
flextable生成的药物信息表（含制剂规格、储存条件等）和不良事件分级表均保持专业排版，支持Times New Roman字体等出版级要求。

3.2.6 网页版SoA生成器
虽与原协议在洗脱期(washout)天数计算方式上存在差异，但成功实现：① 基于实际天数（非序数）的自动标注；② 通过复选框映射试验活动；③ 自动生成实验室检查等注释模块。

讨论指出，该系统特别适合标准化程度高的健康志愿者试验，动态变量管理确保全文档一致性。相比传统方法，SoA生成效率提升显著，但存在三方面局限：1) 对适应性试验(adaptive trial)等复杂设计支持不足；2) COVID-19检测等特殊流程需手动添加；3) 出院日与最终检查(PSV)重叠时需人工调整。未来可通过Quarto的多语言支持特性整合Python/Julia，实现与电子数据采集(EDC)系统的对接。

结论强调，该研究为早期临床试验建立了自动化文档生成范式，将协议起草时间从数周缩短至1小时内。开源架构有利于持续优化，其价值在"快速失败"(kill fast)的新药研发策略背景下尤为突出。后续工作将扩展对平台试验(platform trial)等新型设计的支持，并收集实际应用数据验证长期效益。

（注：作者署名包含Seunghoon Han、Suein Choi等，论文发表于《Contemporary Clinical Trials Communications》）