综述：脂滴新成员：其调控机制与功能

（编辑推荐）本综述系统总结了脂滴（LDs）相关蛋白的最新研究进展，从靶向机制、代谢调控到免疫防御和神经退行性疾病，揭示了LDs作为多功能细胞器的生物学复杂性。重点探讨了ER-LD（内质网-脂滴）通路、CYTOLD（胞质-脂滴）通路、以及MLX转录因子等新发现，为代谢疾病（如肥胖、AD）和病原体感染研究提供了新视角。

　　

脂滴蛋白靶向机制
脂滴（LDs）作为保守的细胞器，其蛋白定位机制可分为直接结合与间接结合两类。直接结合依赖蛋白质三维结构，如含疏水发夹结构的DGAT2或两亲性螺旋的perilipins；间接结合则通过蛋白互作（如果蝇Jabba与组蛋白）或脂修饰（如Rab18的异戊烯化）实现。新分类系统提出ER-LD和CYTOLD两条通路：ER-LD通路依赖Seipin蛋白调控早期/晚期货物分选，而CYTOLD通路通过两亲性螺旋吸附于LD单层膜表面。值得注意的是，UBXD8等蛋白在从ER转移至LD时会发生“深V”到“开放浅层”的构象变化，但具体分子机制仍有待解析。

脂滴新蛋白的代谢调控
近期发现的MOSPD2通过CRAL-TRIO结构域促进ER-LD接触，缺失会导致LD组装缺陷。跨膜蛋白CLSTN3β在棕色脂肪中抑制CIDE蛋白介导的LD融合，而在白色脂肪中通过精氨酸富集区促进磷脂转移，展现组织特异性功能。线粒体-LD双定位的Aifm2在冷刺激下转位至线粒体内膜，作为NADH氧化酶支持产热，揭示了LD在能量代谢中的动态角色。

脂滴上的转录调控
原核生物中，Microorganism lipid droplet small regulator（MLDSR）通过调控MLDS表达将基因组DNA锚定于LDs以增强应激存活。真核细胞中，Max-like protein X（MLX）转录因子通过C端两亲性螺旋靶向LDs，导致其转录活性减弱，间接调控代谢基因表达。

有丝分裂调控者的意外角色
鸡视锥细胞中，纺锤体调控蛋白SPDL1-L异构体与中心体蛋白CETNs共定位于LDs，调控LD沿微管负端定位，影响视网膜光敏感度。这一发现暗示LDs可能通过招募有丝分裂相关蛋白参与细胞周期调控。

免疫战场与病原体劫持
LDs在免疫防御中扮演双重角色：果蝇LDs富集抗菌组蛋白，哺乳动物LDs则携带viperin等干扰素诱导蛋白对抗病原体。相反，军团菌效应蛋白LegA15通过劫持囊泡运输因子P115重塑LDs以获取营养，冠状病毒ORF6蛋白则通过增强LD-线粒体接触促进脂肪酸β氧化，为病毒复制供能。

神经退行性疾病中的脂滴异常
载脂蛋白E（APOE）依赖的LD积累是阿尔茨海默病（AD）的新机制：Aβ刺激小胶质细胞TG合成形成LDAM，释放的神经毒性因子通过APOE4亚型促进神经元脂质沉积。星形胶质细胞中，APOE4导致TG异常累积，揭示了遗传风险因素与LD代谢的密切联系。

非编码RNA的脂滴舞台
心肌特异性lncRNA LIPTER作为LD-细胞骨架桥梁，通过结合磷脂酸和MYH10蛋白促进LD运输，改善高脂饮食诱导的心肌病。人类产热脂肪细胞中，cAMP诱导的LINC00473转位至LD-线粒体界面，同步调控呼吸与脂解。更令人惊讶的是，非编码RNA编码的小肽LDANP1通过两亲性螺旋靶向LDs，可能通过调控PLIN2表达影响胰岛素敏感性。

随着成像技术和蛋白质组学发展，脂滴已从单纯的脂质存储库跃升为整合代谢、免疫和细胞周期的枢纽。未来研究需进一步解析LD蛋白跨物种保守性，为代谢性疾病和感染治疗提供新靶点。