综述：自噬（Macroautophagy）在突触功能中的作用

这篇综述深入探讨了神经元突触中自噬（Macroautophagy）的动态调控机制及其对突触稳态（synaptic homeostasis）的贡献。文章系统总结了自噬在突触前（pre-synaptic）和突触后（post-synaptic）区室中的特异性调控，包括ATG9囊泡运输、活性依赖的AV（autophagic vesicle）形成以及与LTD/LTP（长时程抑制/增强）的关联，为理解神经发育障碍和退行性疾病（如帕金森病）的分子机制提供了新视角。

　　

自噬（Macroautophagy）在突触功能中的作用

引言

神经元作为终末分化的高度极化细胞，其突触的稳态对神经环路功能至关重要。突触蛋白组的动态重塑和降解依赖于自噬——一种高度保守的溶酶体降解途径。近年研究发现，自噬在突触区室中呈现局部动态调控，直接影响突触前和突触后的蛋白稳态（proteostasis）与功能。

自噬概述

自噬通过吞噬泡（phagophore）包裹胞质 cargoes，形成双膜自噬小体（AV）。这一过程依赖ATG2介导的脂质转移和ATG9囊泡的膜供应，并通过ATG8家族蛋白（如LC3/GABARAP）选择性招募 cargoes。成熟AV最终与溶酶体融合完成降解。

神经元中自噬生物合成的特殊性

早期研究显示AV倾向在轴突终末形成，但近期在小鼠脑中发现树突也存在AV。ATG9囊泡通过KIF1A/Unc104马达蛋白运输至突触前，其定位受活性区蛋白Clarinet和Synapsin调控。树突中ATG9则与Rab11a互作，可能通过回收内体（recycling endosome）参与自噬诱导。值得注意的是，神经元中自噬的诱导更依赖突触活性而非经典营养匮乏信号。

突触前自噬

突触前自噬通过降解受损突触小泡（SV）和氧化损伤蛋白维持神经递质释放。关键机制包括：

1. 活性依赖调控：钙信号通过LRRK2磷酸化Endophilin-A1（EndoA1），促进AV形成。
2. CAZ蛋白抑制：Bassoon通过捕获ATG5负调控自噬，其缺失导致突触蛋白泛素化积累。
3. 与内吞协同：Synj1通过其SAC1结构域解离PI(3)P/PI(3,5)P₂结合蛋白WIPI2，调控AV成熟。
   自噬缺陷会导致SV池缩小、ER钙释放异常，进而改变突触传递概率。

突触后自噬

突触后自噬与突触可塑性密切相关：

1. LTD依赖降解：NMDAR/mGluR激活诱导AV快速形成，降解磷酸化PSD-95和AMPAR，促进突触削弱。
2. 转录调控：L-LTD通过CREB/CRTC1上调ATG基因表达。
3. LTP与记忆：学习任务诱导海马ATG蛋白合成，而BDNF通过PI3K/Akt抑制自噬以支持L-LTP。此外，自噬通过降解PKA抑制亚基和CaMKIIα调控AMPAR膜表达，参与稳态可塑性。

总结

突触自噬的区室特异性调控为理解神经疾病（如ATG基因突变相关发育障碍、帕金森病）提供了新视角。未来需探索非经典功能（如LC3相关内吞）及在体环境下的精确贡献，为靶向治疗开辟路径。