综述：CXCL16参与癌症进展的新兴范式

这篇综述系统阐述了CXCL16（sCXCL16/mCXCL16）作为"瑞士军刀趋化因子"通过CXCR6受体在肿瘤生物学中的多效性作用。重点解析了其双重存在形式如何调控免疫细胞滞留（ADAM10/17介导的剪切）、肿瘤迁移（EMT过程）、血管生成及免疫微环境（CD4+/CD8+ T细胞招募）的分子机制，为靶向该轴（CXCL16-CXCR6）的癌症治疗策略提供了理论框架。

　　

Abstract
作为CXC趋化因子家族的特殊成员，CXCL16凭借其独特的跨膜（mCXCL16）和可溶性（sCXCL16）双重存在形式，在肿瘤进展中扮演着"多面手"角色。通过专一受体CXCR6的信号传递，该轴心精准调控着免疫细胞归巢、肿瘤侵袭和血管重塑等关键过程。膜结合形式的mCXCL16通过黏蛋白样茎结构介导免疫细胞滞留，而ADAM10/17蛋白酶剪切产生的sCXCL16则驱动肿瘤细胞迁移和上皮-间质转化（EMT）。值得注意的是，CXCL16/CXCR6轴在免疫调控中呈现"双刃剑"特性——既能募集组织驻留记忆T细胞，又可能通过持续激活促进免疫逃逸。在血管生成方面，该信号系统通过作用于内皮细胞和基质细胞，特别是在炎症驱动型肿瘤中展现促血管生成活性。

Introduction
这个被称为"瑞士军刀趋化因子"的254氨基酸大分子，其结构特殊性体现在：N端趋化因子结构域通过黏蛋白样茎与细胞膜锚定，而C端胞内段含有调控内化的模体。CXCR6受体最初在HIV感染研究中被鉴定为CD4⁺ T细胞的辅助受体（CD186），后续研究发现其广泛表达于NK细胞、γδ T细胞等免疫亚群。这种独特的配体-受体组合构成了连接免疫监视和恶性进展的分子桥梁。

Molecular and Biochemical Organization of CXCL16
CXCL16基因定位于人类17号染色体，其转录受NF-κB和STAT3等炎症信号通路调控。蛋白结构分析显示，mCXCL16的胞外段包含：①保守的CXC模体（ELR阴性），②高度糖基化的茎区（约120aa），③自切割位点（RKPR）。可溶性形式的产生依赖于ADAM家族金属蛋白酶（ADAM10组成型剪切，ADAM17诱导型剪切）对茎区的切割。这种翻译后修饰的精确调控，使得CXCL16能在局部微环境中实现浓度梯度的快速建立。

The CXCL16-CXCR6 Signal Transduction Pathway
受体激活触发经典Gαi蛋白依赖的钙流和ERK磷酸化，同时激活非经典通路如：①JAK2/STAT5（促进T细胞存活），②PI3K/AKT（增强肿瘤细胞运动性），③Rho-GTPase（调控细胞骨架重组）。特别值得注意的是，mCXCL16介导的"反向信号"能激活表达CXCR6的免疫细胞内SHP-2磷酸酶，这种双向通讯模式在免疫突触形成中可能起关键作用。

The CXCL16-CXCR6 Axis in Cancer Progression
在转移级联反应中，sCXCL16通过CXCR6-PI3Kγ轴增强肿瘤细胞伪足形成，同时上调MMP2/9促进基底膜降解。免疫微环境方面，该轴心通过CXCR6⁺CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润表现出抗肿瘤活性，但持续刺激会导致T_RM细胞耗竭。血管重塑过程中，内皮细胞CXCR6激活诱导VEGF自分泌环路，与PDGF协同促进周细胞募集。

Conclusions and Future Perspectives
靶向该系统的治疗策略需考虑形式特异性：①mCXCL16单抗可能增强免疫细胞滞留，②ADAM10/17抑制剂可阻断促转移sCXCL16生成，③CXCR6拮抗剂或可改善T细胞衰竭。目前正在开发的纳米颗粒递送系统（如CXCR6靶向脂质体）为精准调控该通路提供了新思路。