癌症治疗新突破：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的创新进展

本文系统综述了嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中的最新进展，重点探讨了基因编辑与沉默、装甲化策略(armored CARs)和体内CAR递送三大技术创新，旨在解决CAR T细胞持久性、肿瘤微环境抑制及制造瓶颈等核心挑战，为拓展实体瘤适应症提供新思路。研究发表于《Cytotherapy》，对推动个性化癌症免疫治疗具有重要临床意义。

　　

在癌症治疗领域，嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞疗法被誉为革命性突破，尤其对B细胞恶性肿瘤展现出惊人疗效。然而，当医学界为CD19靶向CAR T在急性淋巴细胞白血病（ALL）中实现90%缓解率欢呼时，一系列"阿喀琉斯之踵"逐渐显现：T细胞体内持久性不足、实体瘤浸润困难、细胞因子风暴（CRS）等毒性反应，以及动辄数十万美元的治疗成本。这些瓶颈严重制约着CAR T疗法从血液肿瘤向实体瘤的拓展，也阻碍着其全球可及性。

为突破这些限制，宾夕法尼亚大学等机构的研究团队在《Cytotherapy》发表综述，系统梳理了三大前沿技术方向。研究采用文献计量学方法，整合2017-2023年FDA批准的7款CAR T产品临床数据，重点分析了基因编辑（CRISPR/Cas9）、装甲化CAR（Armored CAR）和体内CAR递送平台的技术突破。样本涉及3000余例临床试验患者数据，涵盖ALL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤等适应症。

装甲化CAR T细胞
通过基因工程使CAR T细胞分泌IL-12、CD40L等免疫调节因子，成功将弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的完全缓解（CR）率从40%提升至58%。临床前研究显示，表达PD-1/CD28转换受体的装甲CAR T可使卵巢癌小鼠模型生存期延长3倍。

CAR T细胞的基因增强
利用CRISPR敲除TET2基因显著提升T细胞扩增能力，单次输注后CAR T在患者体内可检测时间从28天延长至180天。而通过shRNA沉默TOX转录因子，则使耗竭标志物PD-1⁺TIM-3⁺ T细胞比例下降67%。

体内CAR T疗法的突破
纳米载体递送的CD19-CAR mRNA在小鼠体内直接转染T细胞，避免传统2-3周的体外培养周期。临床前数据显示，这种"即用型"方案使制造成本降低80%，且CRS发生率仅为传统疗法的1/3。

研究结论指出，第三代装甲化CAR与基因编辑技术的结合，已使多发性骨髓瘤患者5年生存率从15%跃升至45%。而体内CAR递送技术有望在未来3-5年内解决制造瓶颈，使CAR T疗法从"定制药物"转变为"现货产品"。特别值得注意的是，靶向CD7的通用型CAR T成功克服了T细胞恶性肿瘤的自相残杀（fratricide）难题，为T-ALL治疗开辟新路径。

这些创新不仅推动CAR T疗法向实体瘤、自身免疫病领域扩展，更通过模块化设计理念（如可切换受体、逻辑门控电路）为下一代智能免疫细胞奠定基础。正如研究者B.L.L.团队强调的，当基因编辑、合成生物学与免疫治疗深度融合，癌症治疗的范式转变才刚刚开始。