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本综述聚焦钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT 抑制剂）在 1 型糖尿病（T1D）中的应用。尽管其存在糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险未获监管批准，但可改善血糖控制（如降低 HbA1c、增加葡萄糖在目标范围内时间 [TIR]），还有减重及心肾保护等潜在益处，需平衡风险与获益。
摘要
越来越多研究聚焦非胰岛素疗法，以帮助 1 型糖尿病（T1D）患者改善血糖控制，预防血管和肾脏并发症的发生与进展。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂作为 T1D 的辅助治疗备受关注，其在 2 型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病管理中作用明确且重要。但 SGLT 抑制剂，尤其在 fasting 或并发疾病期间服用时，可能诱发糖尿病酮症酸中毒（DKA），这使其未获 T1D 治疗适应症。本文综述 SGLT 抑制剂对 T1D 患者潜在的血糖、心血管和肾脏获益。
引言
实现最佳血糖控制对降低 T1D 长期微血管和大血管并发症风险至关重要。外源性胰岛素治疗维持血糖在可接受范围对患者和护理者而言压力大且耗时。胰岛素泵治疗（IPT）、持续葡萄糖监测（CGM）设备及闭环系统等糖尿病技术进步，帮助许多患者改善血糖控制、减少低血糖事件，但并非所有 T1D 患者都能通过基于技术的治疗达到预防或减缓糖尿病并发症所需的推荐血糖目标，且这些技术并非广泛可及或为所有患者接受。因此，超 70% 的 T1D 患者血糖控制不佳，糖化血红蛋白（HbA1c）>7.0%（>53 mmol/mol）。此外，长期胰岛素治疗与体重增加相关，影响代谢和心血管（CV）健康，美国超 60% 的 T1D 患者超重或肥胖。近期一项观察性研究显示，各年龄组 T1D 患者发生不良心肾事件的风险均高于 2 型糖尿病（T2D）患者，风险比在 1.20-1.60 之间。因此，需要非胰岛素辅助治疗帮助 T1D 患者实现血糖目标、避免低血糖并改善心肾代谢（CKM）健康。
SGLT 抑制剂被提议作为 T1D 的有用辅助治疗，但成年 T1D 患者将其作为辅助治疗时，糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险绝对增加约每年 4%，且常不伴血糖升高。DKA 风险成为 SGLT 抑制剂获 T1D 治疗监管批准的重大障碍，美国食品药品监督管理局（FDA）和澳大利亚治疗用品管理局未批准其用于 T1D，欧洲在初始批准后因 DKA 高发很快撤回批准。近期，FDA 拒绝索他格列净（一种双重 SGLT-1/2 抑制剂）用于合并慢性肾脏病（CKD）的 T1D 患者的申请，尽管该亚组患者 HbA1c 改善已被证实，但 DKA 风险过高是不利因素。近期一项 meta 分析显示，与安慰剂相比，T1D 患者使用 SGLT 抑制剂的 DKA 风险升高，优势比约为 2.5-6.0。目前，监管机构认为 T1D 患者使用 SGLT 抑制剂的风险 - 获益比仍不理想，除非平衡更有利，否则这类药物可能不会获 T1D 治疗批准。
尽管缺乏监管批准，美国 T1D 患者中 SGLT 抑制剂的处方率仍在上升。一项涉及从包含超半数美国居民的综合电子健康记录中识别出的 T1D 患者的横断面分析，考察了 2010-2023 年 SGLT 抑制剂的处方趋势，发现 13 年间其处方率从 0.1% 升至 2.4%。尤其在合并心血管疾病（CVD，如心力衰竭 [HF] 和缺血性心脏病）和 CKD 的 T1D 患者中，SGLT 抑制剂处方更常见，这可能是由于已知该类药物对有或无糖尿病患者的心血管和肾脏有益。为推动 SGLT 抑制剂在 T1D 中的监管批准，合理的下一步是开发将 DKA 风险降至最低的方法。
本综述旨在重新评估 SGLT 抑制剂的获益与风险概况（A 部分），并提供现有和拟议的预防 T1D 患者发生 DKA 的风险因素缓解策略的最新信息（B 部分）。改进的 DKA 风险降低策略可能使 SGLT 抑制剂治疗未来纳入 T1D 患者的公认管理策略。
钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂概述
SGLTs 是参与逆浓度梯度主动转运葡萄糖的转运蛋白，人类有 6 种亚型，其中对维持葡萄糖储存至关重要的是 SGLT-1 和 SGLT-2。SGLT-1 在小肠和肾单位的近端小管后期（PCT）表达，分别负责小肠中 > 80% 和肾脏中 <10% 的葡萄糖重吸收。SGLT-2 在肾单位的近端小管早期（PCT）表达，占肾脏中> 90% 的葡萄糖重吸收。
血糖获益
随机对照试验（RCT）显示，SGLT 抑制剂对 T1D 患者有血糖获益（表 1，表 2）。这些试验评估了两种 SGLT-2 抑制剂（达格列净和恩格列净）和一种 SGLT-1/2 抑制剂（索他格列净），研究持续时间从 24 周到 52 周不等，药物剂量从低剂量到目前用于 2 型糖尿病（T2D）管理的中高剂量不等。Li 等人的 meta 分析表明，SGLT 抑制剂比安慰剂更能降低 HbA1c。
结论
显然，SGLT 抑制剂对 T1D 患者有包括血糖和非血糖在内的有益作用。HbA1c 降低和葡萄糖在目标范围内时间（TIR）增加是积极的临床结果，从长远来看应能减少糖尿病相关并发症及相关发病率和死亡率。使用 SGLT 抑制剂相关的体重减轻与改善的代谢和心血管结果相关。心肾保护益处需要通过专门的大型研究进一步探索。
作者贡献声明
Jennifer Ngan：撰写 - 评审 & 编辑，撰写 - 原始草案。David N O’Neal：撰写 - 评审 & 编辑。Melissa H Lee：撰写 - 评审 & 编辑。Yee Wen Kong：撰写 - 评审 & 编辑。Richard J MacIsaac：撰写 - 评审 & 编辑，监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
