母体微塑料暴露对子代肺发育的影响：转录失调与TGF-β/α-SMA通路的机制解析

本研究针对孕期微塑料(PS-MPs)暴露对子代肺发育的长期危害，通过大鼠模型发现PS-MPs可跨胎盘屏障引发肺泡塌陷、炎症及TGF-β信号通路异常激活，导致成年期肺气肿样改变，为环境污染物致发育源性呼吸疾病提供新证据。

　　

论文解读

在塑料污染席卷全球的今天，人类每周可能通过饮食摄入0.1-5克微塑料，而婴儿的微塑料暴露量更是成人的十倍以上。更令人担忧的是，这些直径小于5毫米的塑料碎片已悄然侵入人类胎盘和血液系统。"健康与疾病发育起源"(DOHaD)理论提示，生命早期环境暴露可能编程终生健康轨迹。然而，孕期微塑料暴露是否会影响胎儿肺发育、如何通过分子机制导致远期呼吸系统疾病，仍是悬而未决的科学难题。

针对这一关键问题，长庚纪念医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表了一项开创性研究。他们通过建立孕期大鼠PS-MPs暴露模型，结合转录组学、免疫荧光和肺功能检测等技术，首次系统揭示了母体微塑料暴露通过破坏Prrx1/2-TNC-Twist1/2核心转录调控网络，异常激活TGF-β/α-SMA通路，最终导致子代肺发育障碍的分子机制。

关键技术方法
研究选用Sprague-Dawley孕鼠随机分为对照组、低(100 μg/L)和高剂量(1000 μg/L)PS-MPs暴露组，通过饮用水持续暴露至分娩。采用基因芯片分析7日龄子代肺组织转录谱，免疫组化检测TGF-β、α-SMA等蛋白表达，Western blot验证紧密连接蛋白变化，并通过全身体积描记术评估120日龄成年鼠肺功能。

主要研究结果

3.1 PS-MPs可跨胎盘转移并诱发婴儿期肺发育异常
荧光显微镜下可见暴露组子代肺组织中PS-MPs沉积（平均16.5±11.3个荧光点/视野），组织学显示肺泡塌陷、间隔增厚等典型发育不良特征。胎盘灌注实验证实5微米级PS-MPs可突破胎盘屏障。

3.2 转录组学揭示核心调控网络紊乱
基因芯片分析发现368个差异表达基因，KEGG富集显示紧密连接(评分9.8)、TGF-β信号(评分6.17)等通路显著改变。ChEA3分析鉴定出Prrx1/2-Twist1/2-Gli3锌指蛋白构成的核心转录调控环路(CRC)，该网络与EMT、纤维化等病理过程密切关联。

3.3 紧密连接完整性遭破坏
qPCR显示暴露组claudin-3/4/5/7 mRNA表达呈剂量依赖性降低，而claudin-19反常升高。Western blot证实CLDN3蛋白减少而ZO-1增加，免疫组化显示支气管黏膜层厚度显著增加。

3.4 TGF-β/α-SMA通路异常激活
暴露组肺组织TGF-β阳性细胞增加3.2倍，磷酸化Smad2/3水平升高2.8倍，伴随α-SMA表达上调，提示EMT进程被启动。

3.5 成年期肺气肿样改变
尽管 postnatal 无持续暴露，120日龄暴露组仍表现出典型肺气肿特征：肺泡数量减少28%，潮气量增加34%，弹性蛋白表达异常升高，但微纤维蛋白fibrillin-1/2未同步上调。

3.6 细胞实验验证机制
A549细胞模型中，TGF-β抑制剂EW-7197可部分逆转PS-MPs诱导的α-SMA和波形蛋白(vimentin)表达，证实TGF-β信号在EMT中的核心作用。

结论与意义
该研究首次构建了"母体暴露-转录失调-通路异常-器官损伤"的完整证据链：孕期PS-MPs通过胎盘转移至胎儿肺部，破坏Prrx1/2-TNC-Twist1/2转录调控网络，导致紧密连接蛋白表达紊乱和TGF-β/α-SMA通路持续激活，最终引发从婴儿期肺发育不良到成年期肺气肿的进行性病变。这一发现为理解环境污染物致发育源性呼吸疾病提供了新范式，提示孕期微塑料暴露可能成为儿童呼吸系统健康的新风险因素。研究采用的100 μg/L暴露剂量相当于人类年摄入0.26克微塑料，接近现实暴露水平，使结果更具公共卫生警示价值。未来需进一步探究性别差异影响及产前产后复合暴露效应，为制定特殊人群防护策略提供科学依据。