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为探究环境相关剂量纳米塑料（NPs）的神经毒性，研究人员以 APP/PS1 转基因小鼠和 BV2 小胶质细胞为模型，发现 NPs 暴露加剧认知障碍与 Aβ 斑块形成，诱导小胶质细胞溶酶体损伤和焦亡。褪黑素可改善相关症状，为 AD 治疗提供新方向。
塑料污染已成为全球严峻的环境问题，其降解产生的纳米塑料（NPs，<100 nm）因粒径小，可穿透人体屏障并在组织中蓄积，潜在健康风险备受关注。近年来，越来越多证据显示 NPs 可能通过血脑屏障进入大脑，诱发神经炎症、氧化应激，甚至与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的发生发展相关。AD 以认知衰退和记忆障碍为主要特征，尽管病因尚未完全明确，但环境因素的作用日益受到重视。然而，NPs 对 AD 病理的具体影响及机制尚不清晰，亟待深入研究。
为揭示 NPs 与 AD 之间的关联，同济大学医学院等机构的研究人员开展了系列研究。该团队利用 APP/PS1 转基因 AD 模型小鼠和 BV2 小胶质细胞，系统探讨了环境相关剂量 NPs 暴露对认知功能、Aβ（β- 淀粉样蛋白）斑块形成及小胶质细胞功能的影响，并评估了褪黑素的潜在治疗作用。研究成果发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为理解 NPs 的神经毒性及 AD 防治提供了重要科学依据。
研究主要采用了以下关键技术方法：选用 100 nm 聚苯乙烯 NPs，通过扫描电子显微镜（SEM）、动态光散射（DLS）等技术表征其形貌和粒径；利用 APP/PS1 转基因小鼠（3 月龄）构建 AD 模型，通过灌胃给予不同剂量 NPs（10、20 mg/kg/ 天），并设置褪黑素腹腔注射干预组；采用 Barnes 迷宫测试（BMT）和物体位置测试（OLT）评估小鼠认知功能；通过免疫荧光染色检测 Aβ 斑块数量及小胶质细胞（Iba1 标记）、星形胶质细胞（GFAP 标记）的分布与活性；利用 BV2 细胞体外培养，结合免疫荧光、Western blot 等技术分析 NPs 对小胶质细胞溶酶体损伤（LAMP1、Galectin-3 标记）、焦亡相关蛋白（NLRP3、ASC、Caspase-1 等）表达及吞噬功能的影响。
3.1 纳米塑料的表征
SEM 和 DLS 结果显示，非荧光和红色荧光标记的 NPs 均呈均匀球形，直径约 100 nm，在去离子水和 DMEM 培养基中分散性良好。傅里叶变换红外光谱（FTIR）证实其成分为聚苯乙烯（PS），为后续实验提供了可靠的材料基础。
3.2 NPs 暴露加剧 AD 模型小鼠认知 decline
行为学实验表明，10 mg/kg/day NPs 暴露 28 天的 APP/PS1 小鼠在 BMT 中寻找目标孔的潜伏期显著延长，OLT 中对新旧物体的辨别指数降低，提示空间记忆和认知功能受损。长期暴露（2 个月）进一步加剧了认知缺陷，表明 NPs 对 AD 小鼠的神经毒性具有时间依赖性。
3.3 NPs 暴露促进 Aβ plaque 形成并减少斑块周围小胶质细胞
免疫组化显示，NPs 暴露组小鼠海马和皮层的 Aβ 斑块数量显著增加，且斑块大小分布更广。同时，斑块周围小胶质细胞数量及覆盖面积明显减少，星形胶质细胞活化也受到抑制，表明 NPs 可能通过损害脑内固有免疫细胞功能，阻碍 Aβ 清除，进而加速 AD 病理进程。
3.4 NPs 在 AD 小鼠脑内的分布及小胶质细胞的吞噬作用
红色荧光标记的 NPs 在 APP/PS1 小鼠脑内主要蓄积于小胶质细胞，其次为星形胶质细胞和神经元。体外实验显示，BV2 细胞对 NPs 的摄取呈剂量依赖性，且 NPs 与溶酶体标记物 LAMP1 高度共定位，表明小胶质细胞通过吞噬作用摄取 NPs 并将其运输至溶酶体。
3.5 NPs 诱导小胶质细胞溶酶体损伤和焦亡
NPs 处理的 BV2 细胞中，溶酶体膜通透性标志物 Galectin-3 和 LAMP1 表达升高，提示溶酶体损伤。Western blot 显示，焦亡相关蛋白 NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β 等表达显著增加，细胞活力下降，活性氧（ROS）水平升高，且小胶质细胞对 Aβ 寡聚体的吞噬能力受损。这表明 NPs 通过诱导溶酶体损伤触发小胶质细胞焦亡，进而削弱其 Aβ 清除功能。
3.6 抑制焦亡可改善 NPs 暴露 AD 小鼠的认知功能并减少 Aβ 斑块
褪黑素干预显著降低了 NPs 诱导的 BV2 细胞焦亡相关蛋白表达，恢复细胞活力和吞噬功能，减少 ROS 生成。在体实验中，褪黑素治疗使 NPs 暴露的 APP/PS1 小鼠认知功能明显改善，Aβ 斑块数量减少，斑块周围小胶质细胞数量恢复。结果表明，抑制焦亡可有效缓解 NPs 诱导的 AD 病理加重，褪黑素具有潜在治疗价值。
研究表明，环境相关剂量的 NPs 通过诱导小胶质细胞溶酶体损伤和焦亡，抑制其吞噬功能，进而加剧 APP/PS1 小鼠的 Aβ 斑块沉积和认知障碍。褪黑素作为焦亡抑制剂，可通过抑制 NLRP3 炎症小体通路，恢复小胶质细胞功能，减轻 AD 病理损伤。该研究不仅揭示了 NPs 作为环境风险因子在 AD 进展中的新机制，也为 AD 的防治提供了 “靶向焦亡” 的治疗策略，同时强调了控制塑料污染对神经退行性疾病预防的重要性。未来需进一步明确 NPs 跨血脑屏障的机制、不同类型 NPs 的毒性差异，以及褪黑素在临床应用中的安全性和有效性，为转化研究奠定基础。
