多环芳烃与重金属混合物对美国成人肾功能的性别特异性影响：炎症、氧化应激与衰老的介导作用

为解决环境污染物对肾脏健康的复合影响及性别差异机制不明的问题，研究人员基于NHANES数据库（2003-2016年），开展多环芳烃（PAHs）与重金属（HMs）混合物暴露与慢性肾病（CKD）关联的流行病学研究。通过加权逻辑回归、限制性立方样条（RCS）及多模型混合物分析，发现女性群体中镉（Cd）、铅（Pb）和2-萘酚（2-NAP）显著增加CKD风险，且生物年龄（BA）和表型年龄（PA）介导率达44.1%和61.4%。该研究为环境污染物性别特异性肾毒性机制及精准干预提供新证据。

　　

论文解读

环境污染中的多环芳烃（PAHs）和重金属（HMs）如同潜伏的“隐形杀手”，长期通过空气、水源和土壤侵入人体。它们不仅单独作恶，更可能“联手”加剧健康风险。肾脏作为主要的排毒器官，首当其冲成为攻击目标。然而，这些污染物混合物如何损害肾功能？男性和女性的肾脏是否“同病不同命”？背后的生物学机制又是什么？这些问题长期困扰着环境健康领域的研究者。

美国国家健康与营养调查（NHANES）2003-2016年的数据为解开这些谜团提供了钥匙。研究人员对9524名成年人展开分析，采用创新的统计方法揭示了令人警觉的发现：PAHs和HMs的混合物会显著增加慢性肾病（CKD）风险，而女性尤其脆弱。更关键的是，衰老竟成为污染物“作案”的主要帮凶——生物年龄（BA）和表型年龄（PA）分别介导了44.1%和61.4%的肾损伤效应。这项突破性成果发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

关键技术方法
研究团队采用多维度分析策略：1）基于NHANES复杂抽样设计的加权逻辑回归评估个体污染物效应；2）性别分层限制性立方样条（RCS）捕捉非线性关系；3）加权分位数和回归（WQS）、分位数g计算（QGcomp）和贝叶斯核机回归（BKMR）三大混合物模型交叉验证联合效应；4）通过“BioAge”R包计算生物衰老标志物（BA/PA/稳态失调HD）；5）1000次Bootstrap中介分析量化炎症（SII）、氧化应激（GGT/ALB）和衰老的介导作用。

研究结果

3.1 基线特征与性别差异
女性群体表现出更高的教育水平但更低的经济收入，血镉（Cd）水平显著高于男性（P<0.001），而多环芳烃代谢物（如2-NAP）浓度更低。肾功能指标呈现性别二态性：女性估算肾小球滤过率（eGFR）更高（98.9 vs 95.9 mL/min/1.73m²），但尿白蛋白/肌酐比值（UACR）也更差（7.6 vs 5.9 mg/g）。

3.2 单一污染物效应
铅（Pb）展现最强肾毒性，与CKD风险正相关（OR=1.31，95%CI：1.12-1.53）。性别分层显示，2-NAP和Pb仅在女性中显著升高CKD风险（OR=1.21和1.32），而汞（Hg）意外表现出保护效应（OR=0.82）。

3.3 混合物分析
WQS模型揭示，在女性群体中，每增加一个分位数的混合物暴露，CKD风险上升28.3%（P=0.016）。Pb、Cd和2-NAP是三大“罪魁祸首”，合计贡献超60%权重。BKMR模型进一步证实，当混合物处于75百分位时，女性CKD风险激增，呈现明显的剂量-反应关系。

3.4 机制探索
氧化应激标志物γ-谷氨酰转移酶（GGT）在女性中与混合物暴露强烈正相关（β=9.088，P=6.907×10^-6）。更惊人的是，生物衰老指标BA和PA分别解释了44.1%和61.4%的CKD风险，远高于炎症（SII介导2.1%）和氧化应激（GGT介导6.0%）的贡献。

结论与意义
这项研究首次系统揭示了环境污染物混合暴露的性别特异性肾毒性模式。女性由于独特的生理特征（如铁代谢、雌激素水平）和生活方式（饮食偏好），对PAHs-HMs混合物更敏感。更关键的是，衰老而非传统认知的炎症或氧化应激，才是污染物损害肾脏的“主谋”。这为开发靶向抗衰老疗法预防环境相关CKD提供了理论依据。

政策层面，研究呼吁建立性别差异化的环境污染物阈值标准，尤其需关注女性通过化妆品、厨房油烟等途径的特殊暴露。未来需通过前瞻性队列验证这些发现，并深入探索污染物加速肾脏衰老的表观遗传机制。正如研究者强调：“在环境健康领域，忽视性别差异可能意味着半数人群的防护失效。”这项研究为精准环境医学树立了新的里程碑。