重金属暴露与神经丝轻链蛋白(sNfL)的关联及其对成人认知功能的介导作用：基于NHANES数据的多模型分析

本研究针对重金属(Pb/Cd/Hg/Mn/Se)暴露与神经损伤标志物血清神经丝轻链(sNfL)的关联机制这一科学问题，通过分析NHANES 2013-2014队列中959名美国成人数据，首次采用WQS、BKMR、qgcomp等多模型方法，发现Pb/Cd与sNfL呈正相关(β=0.14)，Se呈负相关，并证实sNfL可介导23.35%-32.7%的镉致认知损伤效应，为神经毒性早期预警提供了新生物标志物。

　　

在现代工业快速发展的背景下，重金属污染已成为威胁人类神经健康的隐形杀手。铅(Pb)、镉(Cd)等重金属可通过食物链在人体蓄积，破坏血脑屏障，诱发神经退行性疾病。然而，传统研究多聚焦单一金属的毒性效应，对混合暴露的神经损伤机制认识不足，更缺乏能早期预警神经损伤的敏感生物标志物。血清神经丝轻链(sNfL)作为神经轴突损伤的新兴标志物，其与重金属暴露的关联研究尚属空白。

针对这一科学难题，来自中国的研究团队利用美国国家健康与营养调查(NHANES)2013-2014周期数据，开展了一项开创性研究。他们创新性地将高通量免疫检测技术与多模型统计方法相结合，首次系统揭示了重金属混合物暴露与sNfL的剂量-效应关系，并阐明了sNfL在重金属致认知损伤中的介导作用。相关成果发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

研究团队采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测血铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)、锰(Mn)、硒(Se)浓度，通过西门子医疗研发的高通量免疫分析法定量sNfL水平，并采用动物流畅性测试(AFT)、数字符号替换测试(DSST)等评估认知功能。运用加权分位数和回归(WQS)、贝叶斯核机器回归(BKMR)、分位数g计算(qgcomp)等先进模型分析混合物效应，最后通过限制性立方样条(RCS)和中介分析揭示作用机制。

【3.1 基线特征】
研究纳入959名成年人（平均45岁），血Pb、Cd、sNfL平均水平分别为1.21 μg/dL、0.45 μg/L、16.0 μg/L。老年组(≥60岁)sNfL水平显著高于中青年组，提示年龄是神经损伤的重要影响因素。

【3.2 单一重金属与sNfL关联】
广义线性模型显示，血Pb和Cd每增加1个对数单位，sNfL分别升高14%(95%CI:0.08-0.20)和14%(0.07-0.20)，而Se呈现保护效应(β=-0.36)。老年组Cd与sNfL关联更强(β=0.15)，暗示老年人对镉毒性更敏感。

【3.3 重金属混合物效应】
WQS模型揭示Pb(权重42%)、Cd(38%)是混合物效应的主要贡献者。当混合物浓度≥55百分位时，sNfL水平显著上升。qgcomp模型进一步证实Cd(正权重)与Mn/Se(负权重)的拮抗作用，凸显硒的神经保护潜力。

【3.4 剂量反应关系】
RCS曲线显示Pb、Cd与sNfL呈单调递增关系，而Se呈现U型曲线(P=0.0059)，提示适量硒有益但过量可能有害。

【3.6 中介效应】
在60岁以上人群中，sNfL介导了23.35%(AFT)和32.7%(DSST)的镉致认知损伤效应，首次从流行病学角度证实sNfL是重金属神经毒性的关键介质。

这项研究具有三重突破性意义：首先，建立sNfL作为重金属神经毒性的新型生物标志物，为早期筛查提供工具；其次，通过多模型解析证实重金属混合暴露的协同效应，推动环境健康风险评估范式革新；最后，揭示硒的神经保护作用，为膳食干预提供科学依据。

研究也存在一定局限，如横断面设计难以确定因果关系，未来需要出生队列追踪验证。值得注意的是，血锰(Mn)在生理浓度(10.0±3.6 μg/L)下显示保护效应，这与锰矿区工人高暴露研究结论相反，提示重金属存在剂量依赖性双相效应。这些发现为制定差异化的重金属暴露安全阈值提供了重要参考。

从公共卫生视角看，该研究呼吁加强重金属污染防控，特别是对血铅>1.21 μg/dL、血镉>0.45 μg/L的高危人群进行sNfL监测。在临床层面，建议将血硒维持在198±24 μg/L的理想范围，可能有助于抵消重金属的神经毒性。这项研究不仅填补了环境医学领域的关键知识空白，更为实现精准预防神经退行性疾病开辟了新路径。