甲状腺功能障碍患者血清中多氯萘的分布特征及其通过BRAF V600E基因突变影响疾病进展的机制研究

本研究针对多氯萘（PCNs）与甲状腺功能障碍的关联机制，通过分析55例患者血清样本，首次发现三氯代PCN-23和PCN-24/14为主要同系物，并揭示PCN-23通过激活BRAF V600E基因突变及干扰甲状腺激素（T3/T4）与TBG（甲状腺结合球蛋白）、TRβ（甲状腺激素受体β）的结合，显著促进甲状腺疾病进展。分子对接技术证实PCN-23对甲状腺激素转运的强干扰作用，为环境污染物致甲状腺疾病提供新证据。

　　

---

论文解读

甲状腺疾病在全球范围内发病率持续攀升，而环境污染物尤其是持久性有机污染物（POPs）的暴露被认为是重要诱因之一。多氯萘（PCNs）作为一类具有类二噁英特性的化合物，虽已被《斯德哥尔摩公约》列为禁用物质，但仍通过工业副产物和废物焚烧等途径进入环境。既往研究提示PCNs可能干扰甲状腺激素水平，但其在甲状腺疾病人群中的分布特征及具体作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，三氯代PCNs在人体内的积累趋势及其与甲状腺功能异常的关联缺乏系统性研究。

为解决上述问题，上海交通大学附属第六人民医院的研究团队在《Emerging Contaminants》发表了一项创新性研究。该研究通过采集55例甲状腺功能障碍患者（包括45例甲状腺癌和10例结节性甲状腺肿）的血清样本，结合气相色谱-三重四极杆质谱（GC-MS/MS）技术定量分析了6种三氯代PCNs的浓度水平，并运用Logistic回归、QGC模型及中介效应分析探讨其与疾病严重程度的关联。分子对接技术进一步揭示了PCNs与甲状腺相关蛋白（AhR、TRβ1、TBG）的相互作用机制。

关键技术方法
研究采用同位素内标法校正检测误差，通过液液萃取和凝胶渗透色谱（GPC）纯化血清样本，利用GC-MS/MS检测PCNs浓度。统计分析采用SPSS进行非参数检验和ANOVA，R语言构建QGC模型和中介效应分析。分子 docking 使用AutoDock 4.2软件，以AhR（PDB ID: 7zub）、TRβ1（3gws）和TBG（4x30）为靶点。

研究结果

1. 甲状腺功能障碍患者血清中的PCNs分布特征
   检测发现三氯代PCNs占总浓度的51.1%，其中PCN-23和PCN-24/14首次被检出，中位浓度分别达2.99 ng/g lw和3.03 ng/g lw，显著高于普通人群。来源解析表明，这些污染物主要来自工业混合物和热过程（如废物焚烧）。

2. 性别与年龄差异
   PCN-23在女性中的浓度（3.09 ng/g lw）高于男性（2.60 ng/g lw），可能与女性更高的体脂率有关。值得注意的是，PCN-23和PCN-24/14在年轻群体中浓度呈上升趋势，提示新型暴露途径的存在。

3. PCNs与甲状腺功能障碍的关联
   Logistic回归显示PCN-23与甲状腺疾病风险显著正相关（OR=10.790），而QGC模型进一步验证其特异性。中介分析揭示PCN-23通过诱导BRAF V600E基因突变间接影响甲状腺功能，贡献率达35.06%。

4. 分子机制解析
   分子对接表明所有6种PCNs均可结合AhR（结合能<-7 kcal/mol）和TRβ（<-6.5 kcal/mol），但仅PCN-23和PCN-24/14能有效结合TBG。PCN-23对TBG的亲和力（-6.51 kcal/mol）高于PCN-24/14（-6.40 kcal/mol），这解释了其更强的甲状腺激素转运干扰能力。

结论与意义
该研究首次系统阐明三氯代PCNs（尤其是PCN-23）在甲状腺疾病人群中的高积累特征，并揭示其通过双重途径致病：一方面通过BRAF V600E基因突变直接促进甲状腺细胞异常增殖，另一方面通过干扰甲状腺激素与TBG/TRβ的结合，激活TSH（促甲状腺激素）负反馈通路。这一发现为环境污染物致甲状腺疾病的分子机制提供了新视角，也为临床筛查高风险人群提供了潜在标志物（如PCN-23血清水平）。未来研究需重点关注三氯代PCNs的持续环境排放及其对年轻人群的长期健康影响。

（作者：Ye Wu、Xinyu Lou等；关键术语注：AhR=芳烃受体；TRβ=甲状腺激素受体β；TBG=甲状腺结合球蛋白；QGC=分位数g计算模型）