瑞戈非尼(regorafenib)与联合用药在肉瘤患者中的药物相互作用分析：REGOSARC与REGOBONE试验数据汇总研究

本研究针对多激酶抑制剂(MKI)瑞戈非尼与联合用药的相互作用问题，通过分析REGOSARC和REGOBONE两项随机对照试验的339例肉瘤患者数据，系统评估了包括CYP-3A4抑制剂、UGT抑制剂等在内的71种联合用药对疗效(PFS)和安全性(AE)的影响。结果显示瑞戈非尼与各类联合用药均无显著不良相互作用，为临床安全用药提供了重要循证依据。

　　

在肿瘤治疗领域，口服多激酶抑制剂(MKI)的应用日益广泛，这类药物虽然方便患者使用，却面临着严峻的药物相互作用挑战。特别是像瑞戈非尼(regorafenib)这样治疗窗狭窄的药物，其疗效和安全性极易受到联合用药的影响。既往研究显示，质子泵抑制剂(PPI)可能降低酪氨酸激酶抑制剂的吸收率，而CYP-3A4抑制剂则可能增加药物血药浓度。对于肉瘤这类罕见肿瘤，这些相互作用可能直接影响患者的生存获益。

为了解答这一临床难题，研究人员对两项关键临床试验REGOSARC(NCT01900743)和REGOBONE(NCT02389244)的数据进行了汇总分析。这两项研究均为随机对照II期试验，评估了瑞戈非尼在软组织肉瘤和骨肉瘤二线治疗中的价值。研究团队创新性地将目光投向试验中常规分析忽略的联合用药数据，系统考察了289例疗效可评估患者和339例安全性可评估患者的用药情况。

研究采用的关键方法包括：1)基于解剖治疗化学分类系统(ATC)的联合用药标准化编码；2)多变量Cox模型分析无进展生存期(PFS)与联合用药的关联；3)逻辑回归评估不良反应(AE)风险；4)按药物酶学特征(如CYP-3A4、UGT1A9、OATP1B1相关药物)和毒性特征进行分层分析。所有分析均调整了性别、体能状态等混杂因素，并按照组织学类型进行分层。

【结果】

背景：瑞戈非尼作为抗血管生成MKI，在肉瘤二线治疗中显示出临床活性。其代谢涉及CYP-3A4、UGT1A9和OATP1B1等多条通路，理论上易受联合用药影响。

材料与方法：研究纳入REGOSARC(除外脂肪肉瘤亚组)和REGOBONE试验患者，定义两个数据集分别用于疗效和安全性分析。联合用药定义为基线使用≥15天的系统性药物，并按治疗类别、酶学活性和安全性特征分类。

结果：整体人群71.7%使用≥1种联合用药(中位数2种)。多变量分析显示瑞戈非尼较安慰剂显著改善PFS(HR=0.40，P<0.0001)。在调整性别、组织学分级等后，未发现瑞戈非尼疗效与联合用药存在显著交互作用(P>0.1)。安全性分析中，78.3%瑞戈非尼组患者出现≥2级AE，但未发现联合用药显著增加特定AE风险。值得注意的是，吗啡用药患者显示出较低的AE风险(交互P=0.01)。

讨论：与既往关于激酶抑制剂的研究不同，本研究发现瑞戈非尼与抗酸药(包括PPI)无显著相互作用(P=0.35)，这与其在胃切除患者中保持活性的临床观察一致。虽然CYP-3A4抑制剂理论上可增加血药浓度，但未观察到相应的疗效或毒性变化。吗啡用药患者的AE风险降低可能与治疗持续时间较短相关(7周vs14.9周)。

这项研究的重要意义在于首次系统评估了MKI在肉瘤治疗中的药物相互作用，为临床安全用药提供了高级别证据。特别是证实了瑞戈非尼与抗酸药联用的安全性，解决了长期存在的临床争议。研究结果支持在需要联合用药的肉瘤患者中可放心使用瑞戈非尼，无需因顾虑相互作用而调整治疗方案。该成果发表在《ESMO Open》杂志，为肿瘤精准用药实践提供了重要参考。