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本综述聚焦全球真菌感染（尤其免疫缺陷人群）及耐药菌株（如耳念珠菌、烟曲霉）带来的治疗挑战，探讨杂环化合物（如唑类、棘白菌素、双重靶点抑制剂）的结构多样性与作用机制，还涉及药物设计、递送系统及人工智能在新药发现中的应用。
真菌感染现状与治疗困境
全球每年有数百万例真菌感染，从皮肤黏膜局部感染到致命的系统性感染均有发生。免疫缺陷人群（如 HIV/AIDS 患者、接受化疗的癌症患者、器官移植受者及长期使用免疫抑制剂者）感染风险显著增加。多重耐药菌株如耳念珠菌（Candida auris）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的出现尤为棘手，前者能在物体表面存活、对多类抗真菌药物耐药且易引发重症患者血流感染，后者因 cyp51A 基因突变导致唑类药物治疗效果下降。
现有抗真菌药物主要包括多烯类（如两性霉素 B）、唑类（如氟康唑、伏立康唑）、棘白菌素类（如卡泊芬净）和核苷类似物（如氟胞嘧啶），但均存在局限性：唑类因经细胞色素 P450 酶代谢易发生药物相互作用，伏立康唑、伊曲康唑与环孢素、他克莫司等免疫抑制剂联用可能导致药物浓度升高和毒性反应；两性霉素 B 虽抗菌谱广，但肾毒性显著，脂质体剂型虽降低肾毒性但仍有应用限制；棘白菌素类口服生物利用度低需静脉给药，新一代长效药物瑞扎芬净（rezafungin）虽可每周给药一次，但研发仍在推进中。
杂环化合物：抗真菌药物开发新方向
杂环化合物因结构多样且能靶向真菌关键酶和通路成为研究热点。唑类抗真菌药是典型代表，通过抑制羊毛甾醇 14α- 去甲基化酶（CYP51）阻断麦角甾醇合成，而麦角甾醇是真菌细胞膜的重要成分。近年来，双重靶点抑制剂策略备受关注，例如同时抑制 CYP51 和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可干扰麦角甾醇合成和基因表达调控，产生协同抗真菌作用；同时作用于 CYP51 和热休克蛋白 90（HSP90）则能破坏膜完整性和应激反应通路。棘白菌素类作为含杂环核心的环脂肽，通过抑制 β- 葡聚糖合酶发挥作用，对念珠菌和曲霉有效。
具体化合物如含 1,2,3 - 苯并三嗪 - 4 - 酮部分的三唑衍生物，对烟曲霉的最低抑菌浓度（MIC）为 0.25 μg/mL，与伏立康唑和阿巴康唑相当，对氟康唑耐药的白色念珠菌也有一定活性；含 1,3,4 - 恶二唑环的 1,2,3 - 三唑衍生物，MIC80≤0.125 μg/mL，效力比伊曲康唑和氟康唑高 64 倍。杂环核心结构的修饰还可提高对真菌 CYP51 的选择性，减少对人源同工酶的毒性。
新技术推动药物发现与开发
人工智能（AI）在高通量筛选（HTS）中助力发现新型杂环化合物，如通过片段生长策略设计的三唑衍生物，能强效抑制致病真菌（包括耐药菌株）并阻止真菌形态转变和生物膜形成；通过 HTS 发现的 1,2 - 苯并异噻唑啉酮衍生物，对念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉（包括对唑类、多烯类、棘白菌素类耐药的菌株）具有杀菌活性。
药物递送系统方面，脂质体两性霉素 B 通过降低肾毒性改善了安全性，纳米载体系统虽有潜力，但存在制备复杂、成本高、制剂不稳定及监管障碍等问题。双重靶点抑制剂需谨慎开发以减少脱靶不良反应，计算模型预测的化合物需经临床前验证，许多纳米载体方法在实验室有效但难以转化到动物和人体试验。
挑战与未来展望
当前抗真菌治疗面临多重挑战：耐药菌株增加、药物毒性和生物利用度问题、毛霉菌等多重耐药病原体感染治疗困难。现有药物分子靶点有限，基于表型的筛选方法虽能发现新作用机制的药物但未被充分利用。未来需开发新型杂环化合物，如结构修饰的唑类衍生物以增强结合亲和力和扩大抗菌谱，继续探索双重靶点抑制剂以提高疗效和减少耐药性。真菌基因组学、AI 驱动的药物发现与新型递送系统的结合，有望为抗真菌治疗带来突破，推动更有效、安全的药物研发。
结论
近五年杂环类抗真菌药物研究取得显著进展，其结构多样性和双重作用机制为应对耐药真菌挑战提供了新途径。尽管在药物开发、筛选和递送等方面仍存在诸多挑战，结合新技术和新策略的研究将助力解决现有治疗困境，为免疫缺陷患者和耐药真菌感染治疗带来希望。
