综述：ATR小分子抑制剂在癌症治疗中的研究进展

（编辑推荐）本综述系统阐述了ATR激酶在DNA损伤应答（DDR）中的核心作用及其作为抗癌靶点的潜力，重点分析了临床阶段ATR小分子抑制剂的构效关系（SAR）、合成致死（SL）策略应用及克服复制应激（RS）的机制，为开发高效低毒的新型抑制剂提供理论依据。

　　

Abstract
ATR（Ataxia telangiectasia and Rad3-related）激酶作为PIKK家族核心成员，在DNA损伤应答（DDR）中扮演着“分子哨兵”角色。当细胞遭遇复制应激（RS）或单链DNA（ssDNA）断裂时，ATR通过磷酸化下游CHK1激酶激活S/G₂-M检查点，为肿瘤细胞提供生存优势。研究表明，靶向ATR的小分子抑制剂能选择性杀伤携带ATM缺失等DDR缺陷的癌细胞，这种合成致死（SL）效应为精准抗癌开辟新途径。

Molecular structure and biological function of ATR
ATR激酶结构呈现典型PIKK家族特征：N端包含FAT和FRB结构域，C端为激酶活性中心。其独特构象变化允许识别被RPA包裹的ssDNA，进而招募ATRIP形成功能复合物。在RS状态下，ATR通过磷酸化RAD51和调控SMARCAL1实现复制叉稳定与重启，这种双重功能使其比CHK1抑制剂更具治疗优势。

Clinical trials of ATR small-molecule inhibitors
目前14种ATR抑制剂进入临床试验，分为单药（如M1774/Tuvusertib）和联合治疗策略。其中基于吡啶骨架的化合物1（IC₅₀=0.21 nM）通过6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶胺结构域高效结合ATP口袋，而M4344/Gartisertib则通过三环稠合体系增强对RS高敏感肿瘤的杀伤。

Derivatives based on pyridine scaffolds
吡啶骨架因其卓越的氢键网络构建能力成为设计热点。Vertex公司开发的M1774通过氟原子与Met750形成关键疏水作用，而M6620（Berzosertib）的7-氮杂吲哚结构可诱导复制叉崩溃。值得注意的是，含哌嗪的AZD6738（Ceralasertib）在ATM缺陷型淋巴瘤中展现显著疗效。

Perspective
未来ATR抑制剂开发需解决激酶选择性（如避免抑制mTOR）和血液毒性难题。通过PROTAC技术降解ATR或联合PARP抑制剂可能突破耐药瓶颈。随着冷冻电镜解析ATR全长结构，变构抑制剂设计将成为下一代药物开发方向。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非原文数据，专业术语均按原文格式标注）