综述：PTP1B抑制剂作为抗糖尿病药物的研究进展与未来展望

这篇综述系统阐述了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在2型糖尿病（T2DM）和肥胖治疗中的靶点价值，重点解析了其通过负调控胰岛素受体（IR）和瘦素信号通路导致胰岛素抵抗的机制，并综述了当前小分子抑制剂开发面临的催化位点保守性、与TCPTP的选择性挑战等关键问题，为新型胰岛素增敏剂设计提供策略参考。

　　

ABSTRACT

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作为胰岛素信号通路的负调控因子，通过去磷酸化胰岛素受体（IR）和胰岛素受体底物（IRS）削弱胰岛素活性，成为糖尿病和肥胖治疗的重要靶点。尽管PTP家族107个成员中催化结构域高度保守且带正电荷，导致抑制剂开发面临选择性和口服生物利用度挑战，但PTP1B与T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）74%的催化域相似性进一步增加了研发难度。虽然已有ertiprotafib等化合物进入II期临床试验，但均因疗效不足或副作用终止研究。本综述深入探讨了PTP1B的分子特征和变构调控机制，为靶向该酶的新型抑制剂设计提供理论依据。

Introduction

全球糖尿病患病率已达8.28亿人，其中2型糖尿病（T2DM）的核心病理机制是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。现有降糖药如二甲双胍（biguanides）和SGLT2抑制剂虽能控制血糖，但无法逆转胰岛素敏感性下降。PTP1B在肌肉和脂肪组织中过表达会通过IR/IRS去磷酸化阻碍葡萄糖摄取，而PTP1B基因敲除小鼠则表现出胰岛素敏感性增强和对高脂饮食诱导肥胖的抗性。值得注意的是，PTP1B还通过抑制JAK2/STAT3通路干扰瘦素调控能量代谢的功能，这使其成为同时改善糖代谢和体重的独特靶点。

分子结构与催化机制

PTP1B存在短（1-321AA）和长（1-435AA）两种亚型，后者通过C端疏水片段锚定在内质网（ER）膜上增强催化效率。其活性中心包含特征性P-loop（214-223位氨基酸）、WPD-loop（177-188位氨基酸）和pTyr识别环（46-49位氨基酸），形成9?深的带正电荷催化裂隙。催化过程分两步：首先Cys215亲核攻击底物磷酸基团形成共价E-P中间体，随后Asp181介导水分子水解E-P复合物。WPD-loop的构象变化（开放态→闭合态）是催化关键，其PDFG基序（Pro180-Asp181-Phe182-Gly183）驱动D181移动9?以稳定过渡态。

抑制剂开发策略

早期肽类pTyr模拟物因成药性差被淘汰，后续研究发现羧酸基团可模拟磷酸基结合催化位点。当前策略聚焦于：

1. 变构抑制剂：靶向非保守的次级结合位点（B、C、D位点），如作用于疏水口袋的苯并噻唑类化合物；
2. 双靶点抑制剂：同时抑制PTP1B和PPAR-γ/AMPK通路，如噻唑烷二酮衍生物；
3. 天然产物改造：从五环三萜酸中提取的齐墩果烷型化合物通过氢键网络结合Q-loop。

挑战与展望

尽管PTP1B抑制剂开发面临TCPTP选择性（免疫毒性风险）和膜通透性难题，但冷冻电镜揭示的变构调控机制为设计"分子胶水"类抑制剂提供新思路。未来需结合人工智能辅助筛选和PROTAC技术，开发能特异性调控WPD-loop动力学的新化学实体。