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阿尔茨海默病（AD）因多因素致病机制治疗困难，需多靶点药物。研究人员设计酰氨基吡唑类化合物，探究其对 GSK-3β 抑制、抗 Aβ 聚集及金属螯合作用。结果显示部分化合物具低 microM 级 GSK-3β 抑制活性等，为 AD 多药理学治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）如同隐匿的记忆掠夺者，正随着全球人口老龄化浪潮悄然蔓延。这种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，至今仍笼罩着神秘面纱。患者大脑中，细胞外 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块的堆积与细胞内过度磷酸化 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs）如同两大 “毒瘤”，肆意破坏神经元网络；而神经炎症更如助纣为虐的帮凶，在疾病早期甚至 Aβ 斑块形成前便已蠢蠢欲动。尽管现有胆碱酯酶抑制剂、美金刚等对症药物能稍缓症状，2023-2024 年获批的 Lecanemab 和 Donanemab 等单克隆抗体尝试清除 Aβ，但长期安全性与疗效存疑，人类迫切需要突破传统单靶点治疗的局限，开辟多靶点协同作战的新路径。
在这一背景下，意大利研究人员（推测，因数据存储库为意大利博洛尼亚大学）聚焦于酰氨基吡唑这一 “潜力分子骨架”，在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，试图打造能同时靶向 GSK-3β 激酶、抑制 Aβ 聚集并螯合金属离子的 “多面手” 药物，为 AD 治疗困局破局。
关键技术方法
研究采用微流控迁移率变动分析（MMSA）验证化合物与 GSK-3β 的作用机制，通过体外实验检测 GSK-3β 抑制活性、抗 Aβ 聚集能力及金属螯合特性，利用平行人工膜渗透试验（PAMPA）评估化合物透膜能力，借助细胞毒性实验考察安全性，结合构效关系（SARs）分析优化分子结构。
研究结果
设计与合成
研究设计并合成两组酰氨基吡唑衍生物，在氨基吡唑核心引入酰基与酰胺基团。酰胺结构模拟肽键，有望增强与 Aβ 寡聚体的相互作用，而吡唑骨架兼具氢键形成与金属螯合潜力，为多靶点作用奠定基础。
体外活性评估
- GSK-3β 抑制：部分化合物（如 1c、4c）在低 microM 浓度下可逆竞争性抑制 GSK-3β，MMSA 显示其通过与酶铰链区形成氢键网络，竞争性结合 ATP 结合位点发挥作用。
- 抗 Aβ 聚集：酰氨基吡唑的供体 - 受体 - 供体（DAD）氢键模式与 Aββ- 折叠区互补，可阻止不溶性 Aβ 聚集体形成。
- 金属螯合：吡唑环对参与神经炎症的金属离子（如 Fe2+、Cu2+）展现螯合能力，有助于减轻氧化应激与炎症反应。
构效关系与成药性
SARs 分析揭示，酰基侧链长度、酰胺取代基空间位阻与电性对多靶点活性至关重要。PAMPA 显示优选化合物具良好膜渗透性，细胞毒性实验证实其安全性较高，为后续体内研究提供依据。
结论与意义
该研究突破性地验证酰氨基吡唑骨架作为多靶点导向配体（MTDL）的潜力。化合物 1c 与 4c 作为 “种子选手”，在 GSK-3β 抑制、抗 Aβ 聚集及金属螯合三重任务中表现出色，为 AD 治疗提供了兼具创新性与成药性的分子模板。其多靶点作用模式直击 AD 复杂病理网络，有望规避单靶点药物的局限性，为开发更安全有效的 AD 治疗药物开辟新赛道。这一成果不仅为神经退行性疾病药物研发注入新活力，更彰显了多药理学策略在攻克复杂疾病中的独特价值，照亮了人类对抗记忆杀手的漫漫征途。
