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为解决 mRNA 递送中稳定性与转染效率难题，研究人员开发脂质 - 聚羟基脂肪酸酯杂化纳米颗粒（LPHNP），以 mcl-PHA 替代 PLGA，结合 DOTAP 等成分。结果显示其稳定性高、毒性低，体内分布良好，为 mRNA 递送提供可持续新方案。
在生物医药领域，mRNA 疗法因其在新冠疫苗中的成功应用而备受瞩目，但如何安全高效地将 mRNA 递送至靶细胞仍是制约其发展的关键瓶颈。传统的脂质纳米颗粒（LNP）虽转染效率高，却存在生物降解性不足、储存条件严苛（如需 - 60°C 超低温保存）等问题；而聚合物纳米颗粒稳定性较好，转染能力却远不及 LNP。开发兼具两者优势的递送系统，成为突破现有技术局限的重要方向。
在此背景下，国外研究机构的研究人员开展了一项创新研究，旨在利用生物基材料构建可持续的 mRNA 递送平台。该团队设计了一种基于中链聚羟基脂肪酸酯（mcl-PHA）的脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒（LPHNP），以 mcl-PHA 替代传统的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA），并结合阳离子脂质 DOTAP 与亲水聚合物脂质（DMG-PEG 或 PEtOx-MA）。研究成果发表在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》，为 mRNA 递送技术提供了新的思路。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过可扩展的微流控技术合成 LPHNP，系统表征其物理化学性质（如粒径、电荷）和生物学特性（细胞毒性、转染效率、血清稳定性），并在 HeLa 细胞、人脑血管内皮细胞（hCMEC/D3）及小鼠模型中进行体内外评估。此外，通过冻干工艺考察颗粒在不同温度下的储存稳定性，并利用静脉注射研究其在小鼠体内的分布与蛋白表达情况。
材料与设计原理
研究选用从恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）发酵获得的 mcl-PHA（如 PHAF10和 PHAGlu），其独特的两亲性结构有助于纳米颗粒形成。通过调控聚合物 - 脂质比例及 mcl-PHA 组成，构建了含阳离子脂质 DOTAP 的 LPHNP 库。亲水聚合物脂质的引入旨在形成颗粒表面亲水层，减少非特异性蛋白相互作用，延长血液循环时间。
理化与生物学特性
实验表明，mcl-PHA 的组成和配比显著影响 LPHNP 的形态与粒径。所制备的颗粒在血清环境中表现出良好的稳定性，且细胞毒性较低。在 HeLa 和 hCMEC/D3 细胞中，LPHNP 展现出与传统 LNP 相当的转染效率，且冻干后在不同温度下储存两个月仍保持性能稳定。
体内分布与稳定性
静脉注射小鼠实验显示，报告 mRNA 广泛分布于各主要器官，血液中蛋白表达有限，表明 LPHNP 可有效抵抗血细胞相互作用，维持结构完整性。这一特性归因于 mcl-PHA 的生物相容性及亲水层的 “隐身” 作用，减少了免疫系统识别与清除。
结论与意义
本研究成功开发了以 mcl-PHA 为核心的 LPHNP 系统，为 mRNA 递送提供了一种可持续、高效且稳定的新平台。相较于 PLGA，mcl-PHA 具有降解不产酸、生物相容性更佳的优势，且避免了复杂的化学修饰步骤。此外，颗粒的冻干稳定性和体内分布特性克服了传统 LNP 的储存与靶向递送难题，为开发可在更温和条件下储存的 mRNA 疗法奠定了基础。该研究不仅拓展了生物基材料在纳米药物中的应用，也为下一代 mRNA 递送系统的设计提供了重要参考，有望加速其在传染病、癌症等领域的临床转化。
