异莲心碱通过调控钙通道促进血管舒张抑制高血压血管收缩的机制研究

本研究针对高血压治疗中血管异常收缩的关键病理环节，创新性探讨了中药来源生物碱异莲心碱(Isoliensinine)的降压机制。研究人员通过RNA测序、血管张力检测及钙成像等技术，发现该成分通过调控L型钙通道(L-type calcium channels)抑制ROC/VOC/SOC介导的血管收缩，同时激活MLCP/p-MLC2通路促进血管舒张，为天然产物降压药物开发提供了新靶点。

　　

高血压作为全球死亡率最高的慢性代谢性疾病，其核心病理特征——血管平滑肌细胞(VSMCs)异常收缩一直是治疗难点。当钙离子(Ca²⁺)通过电压门控通道(VOC)、受体门控通道(ROC)和储存操纵性通道(SOC)大量涌入VSMCs时，会触发肌球蛋白轻链2(MLC2)磷酸化，导致血管持续收缩。尽管钙通道阻滞剂是临床常用降压药，但天然产物中具有多靶点调控作用的活性成分仍待挖掘。

福建中医药大学的研究团队将目光投向传统中药莲子的核心成分——双苄基异喹啉类生物碱异莲心碱。前期研究显示该成分能缓解血管重塑，但其对钙通道的调控机制尚未阐明。研究人员采用自发高血压大鼠(SHR)模型，结合超声检测、RNA测序、离体血管环张力分析等高通量技术，系统揭示了异莲心碱通过"三通道一靶点"发挥降压作用的创新机制。

研究主要运用了以下关键技术：10周动物实验监测血压和脉搏波传导速度(PWV)；RNA测序分析主动脉差异表达转录本；离体血管环实验检测血管张力变化；激光共聚焦显微镜观察VSMCs内钙离子动态；分子对接预测活性成分与靶蛋白相互作用。

3.1 异莲心碱降低大鼠血压和心率
在SHR模型中，异莲心碱(2.5-10 mg/kg)治疗显著降低收缩压、舒张压和平均动脉压，效果与阳性药缬沙坦相当。值得注意的是，该成分同时改善了高血压伴随的心率加快现象，但未影响体重增长。

3.2 改善高血压血管功能障碍
超声检测显示异莲心碱显著降低SHR腹主动脉PWV和血管壁厚度，组织学验证其减轻血管中膜增厚。这些发现证实该成分能逆转高血压导致的血管僵硬和结构重塑。

3.3 转录组学揭示钙信号通路调控
RNA测序发现异莲心逆转变253个上调基因和161个下调基因，GO分析显示这些基因显著富集于钙离子调控相关通路。KEGG分析进一步锁定血管平滑肌收缩和钙信号通路为关键靶标，其中肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)被预测为重要调控节点。

3.4 三重钙通道抑制机制
离体血管环实验证实，异莲心碱能同时抑制：Ang II/NE激活的ROC、KCl激活的VOC，以及毒胡萝卜素耗竭钙库后NE诱导的SOC通道。钙浓度-效应曲线显示其抑制作用具有浓度非依赖性特点，提示可能通过变构调节发挥作用。

3.5 内皮非依赖性血管舒张作用
该成分对NE/KCl预收缩的血管环产生显著舒张效应，且不被NO合酶抑制剂L-NAME或环氧酶抑制剂吲哚美辛阻断。钾通道阻滞实验排除了K⁺通道参与，而L型钙通道阻滞剂维拉帕米联合处理产生协同效应，证实其作用靶点集中于钙通道。

3.6 抑制VSMCs钙释放
激光共聚焦显示异莲心碱预处理可显著降低KCl/Ang II/NE刺激引发的VSMCs内钙荧光强度，从细胞水平验证其对钙内流和钙释放的双重抑制作用。

3.7 调控MLCP/p-MLC₂通路
免疫组化显示异莲心碱显著上调MLCP表达，同时降低磷酸化MLC2(p-MLC₂)水平。分子对接发现其与MLCP催化亚基PPP1CA结合能达-5.45 kcal/mol，强于对照药物，提示直接相互作用可能。

这项研究首次系统阐释了异莲心碱通过多靶点调控钙稳态的降压机制：一方面通过L型钙通道抑制Ca²⁺内流，另一方面激活MLCP促进肌球蛋白去磷酸化，形成"抑制收缩-促进舒张"的双向调节网络。该发现不仅为莲子"清心安神"的传统功效提供现代科学依据，更为研发兼具血管保护和降压作用的天然药物开辟新思路。

值得注意的是，异莲心碱在2.5-10 mg/kg剂量范围内呈现"天花板效应"，这可能与其独特的药代动力学特征或机体代偿机制有关。未来研究需结合PK-PD模型优化给药方案，并探索其对小动脉功能的调节作用，以推动其临床转化应用。