基于聚合诱导自组装的骨靶向双膦酸盐功能化共聚物纳米平台的构建与评价

本研究针对骨质疏松治疗中传统纳米载体制备繁琐、靶向性不足的问题，开发了通过RAFT-PISA（可逆加成-断裂链转移聚合诱导自组装）技术构建的双膦酸盐功能化纳米递送系统。研究人员合成新型丙烯酰胺-阿仑膦酸钠单体（NAS），系统调控DAAM聚合度与固含量，获得球形、蠕虫状和囊泡形态的纳米颗粒。该囊泡载药量达69%，具有pH响应性和缓释特性（10天释放20%），体外（羟基磷灰石结合率75%）和体内（股骨/脊柱靶向）均展现优异骨亲和性，为骨靶向递送提供了高效绿色新策略。

　　

骨质疏松被称为"沉默的流行病"，全球患者超2000万，每年导致约900万例骨折。当前临床主要依赖阿仑膦酸钠（ALN）等双膦酸盐药物，但长期全身给药易引发颌骨坏死等并发症。骨组织低血管化特性使药物渗透困难，传统纳米载体又面临制备工艺复杂（如溶剂置换法）、形态控制差等问题。如何构建高效骨靶向递送系统成为突破治疗瓶颈的关键。

华中科技大学团队在《European Polymer Journal》发表研究，创新性地将双膦酸盐配体整合至聚合诱导自组装（PISA）技术中。通过合成丙烯酰胺-阿仑膦酸钠单体（NAS），以二丙酮丙烯酰胺（DAAM）为疏水嵌段，在水相中一步法制备了形态可控的骨靶向纳米颗粒。关键技术包括：RAFT（可逆加成-断裂链转移）聚合动力学监测、DAAM聚合度（DP）梯度设计（50-200）、高固含量（10-30%）PISA体系优化，以及羟基磷灰石结合实验和SD大鼠体内骨靶向性评价。

材料与方法
成功合成NAS单体并通过¹H NMR验证。以PDMA₃₀-NAS₁₈为大分子链转移剂（macro-CTA），V-50引发DAAM聚合，25分钟转化率即达99%。通过调节DAAM的DP（50/100/150/200）和固含量（10-30%），构建了包含球形、蠕虫状和囊泡的形态相图。

结果与讨论
形态调控：低DP（50）形成球形胶束，DP≥100时出现蠕虫状结构，DP=200且固含量20%时获得纯囊泡。透射电镜显示囊泡粒径约150nm，动态光散射测得PDI<0.2。
载药特性：囊泡对亲水药物负载量达69%，10天内缓释20%，酸性环境（pH5.5）释放速率提高1.8倍。
靶向性能：体外羟基磷灰石结合实验显示75%纳米颗粒与骨矿物质结合，显著高于非功能化对照组（<15%）。SD大鼠尾静脉注射后，荧光标记囊泡在股骨和脊柱的富集量分别是肝脏的3.2倍和2.7倍。

结论
该研究首次将双膦酸盐配体与RAFT-PISA技术结合，突破了传统纳米载体后修饰的局限。所构建的NAS-DAAM囊泡具有三大优势：1）"绿色"制备（水相、高固含量）；2）形态-性能精准调控（通过DP和固含量）；3）卓越的骨靶向性（结合Ca²⁺机制）。这种模块化设计策略为骨质疏松等骨疾病治疗提供了新型纳米平台，其高载药量和缓释特性有望降低ALN的临床副作用。未来可通过整合成骨因子（如BMP-2）进一步开发协同治疗体系。