一项研究揭示PROM1基因新型移码突变c.2321delC在常染色体隐性视锥-视杆营养不良中的致病机制及自噬激活作用

本研究针对中国一常染色体隐性视锥-视杆营养不良家系，鉴定出PROM1基因的新型移码突变c.2321delC（p.A774Vfs*2）。通过功能验证，发现该突变导致蛋白稳定性下降、亚细胞定位异常及自噬激活，但未显著影响凋亡通路。此研究扩展了PROM1基因突变谱，并揭示自噬激活可能是其致病机制之一，为未来靶向治疗提供理论依据。

　　

视锥-视杆营养不良（Cone-Rod Dystrophy, CRD）是一种遗传性视网膜疾病，主要影响中心视力，伴随光感受器退化，最终导致失明。目前，已发现超过300个基因与该类疾病相关，其中PROM1基因的突变是重要致病因素之一。PROM1基因编码一种跨膜糖蛋白，在视网膜光感受器的膜盘形成中起关键作用。然而，PROM1基因突变引发CRD的具体机制尚未完全明确。

为深入探究PROM1基因突变在CRD中的致病机制，河南眼科医院的研究人员针对一个中国常染色体隐性CRD家系展开研究。通过对家系成员进行全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES），研究人员鉴定出PROM1基因的两个复合杂合移码突变：c.1645-1648del（p.K549Qfs3）和c.2321delC（p.A774Vfs2）。重点分析了新型突变c.2321delC的致病性，发现该突变导致蛋白稳定性下降及异常亚细胞定位，并显著激活自噬通路，提示自噬激活可能与CRD的发病机制密切相关。

为开展研究，研究人员采用了全外显子组测序（WES）、细胞模型构建及功能验证、免疫印迹（Western Blot）等技术方法。通过这些技术，研究人员不仅鉴定出PROM1基因的新型突变，还深入探讨了其致病机制。

研究结果表明，PROM1基因的c.2321delC突变导致蛋白稳定性显著下降，并在细胞模型中表现出异常亚细胞定位。进一步的功能验证显示，该突变显著激活了自噬通路，表现为LC3II/I比值升高，但未显著影响凋亡相关通路。尽管凋亡途径未受显著影响，突变体仍显著降低了细胞活力。

研究结论指出，PROM1基因的c.2321delC突变是一种可能致病的新型移码突变，其通过影响蛋白稳定性、亚细胞定位及自噬激活，参与CRD的发病机制。该研究不仅扩展了PROM1基因的突变谱，还为CRD的病理机制提供了新见解，提示自噬激活可能是潜在的治疗靶点。

PROM1基因编码一种跨膜糖蛋白，位于视网膜光感受器的外段基部，对膜盘的形成至关重要。PROM1基因突变与多种遗传性视网膜疾病相关，包括视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP）、视锥-视杆营养不良（CRD）、黄斑变性（Macular Degeneration, MD）及Stargardt病（Michaelides et al., 2010; Arrigoni et al., 2011; Kim et al., 2017; Kniazeva et al., 1999; Zhang et al., 2007）。

在本研究中，研究人员通过全外显子组测序（WES）在一个中国常染色体隐性CRD家系中鉴定出PROM1基因的两个复合杂合移码突变：c.1645-1648del（p.K549Qfs3）和c.2321delC（p.A774Vfs2）。其中，c.2321delC突变被评估为可能致病，依据ACMG标准，其被归类为PVS1（移码突变可能导致基因功能丧失）和PM2_Supporting（正常人群数据库中频率为0）。

为验证c.2321delC突变的致病性，研究人员构建了细胞模型，发现突变蛋白稳定性显著下降，并表现出异常亚细胞定位。进一步的功能验证显示，该突变显著激活自噬通路，表现为LC3II/I比值升高，但未显著影响凋亡相关通路。尽管凋亡途径未受显著影响，突变体仍显著降低了细胞活力。

研究结果表明，PROM1基因的c.2321delC突变通过影响蛋白稳定性、亚细胞定位及自噬激活，参与CRD的发病机制。该研究不仅扩展了PROM1基因的突变谱，还为CRD的病理机制提供了新见解，提示自噬激活可能是潜在的治疗靶点。

PROM1基因突变与多种遗传性视网膜疾病相关，其致病机制复杂多样。本研究通过功能验证揭示了c.2321delC突变的致病性及其潜在机制，为未来靶向治疗提供了理论依据。研究结果强调了自噬激活在CRD发病中的重要作用，为进一步研究提供了新方向。