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乳腺癌全球发病率高，环境致癌物苯并 [a] 芘（B [a] P）是风险因素之一。研究人员探究 B [a] P 在乳腺上皮细胞中的致癌机制，发现其诱导 MCF-10A 细胞恶性转化，涉及 TGF-β 通路等，为乳腺癌防治提供新方向。
乳腺癌作为全球高发的恶性肿瘤，其发病机制与环境因素密切相关。约 80% 的乳腺癌病例为散发性，环境致癌物的长期暴露被认为是重要风险因素。苯并 [a] 芘（B [a] P）作为一种国际癌症研究机构（IARC）认定的 1 类致癌物，广泛存在于烟草烟雾、汽车尾气及烧烤食品中，已有研究表明其与乳腺癌易感性升高相关，但具体如何影响乳腺肿瘤的起始、进展及转移的分子机制尚不完全明确。深入解析 B [a] P 在乳腺上皮细胞中的致癌路径，不仅能揭示环境污染物与乳腺癌的关联，还可为早期预警和干预提供科学依据。
为了填补这一研究空白，研究人员开展了相关研究。广西自然科学基金支持的研究团队以人正常乳腺上皮细胞系 MCF-10A 为模型，系统探究 B [a] P 诱导细胞恶性转化的分子机制，相关成果发表在《Food and Chemical Toxicology》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过 RNA 测序（RNA-seq）分析 B [a] P 处理后 MCF-10A 细胞的转录组变化，利用实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）验证测序结果的可靠性，运用蛋白质免疫印迹（Western blot）检测 AhR、ARNT、TGF-β、pSmad2/3、KRT14、Vimentin、E-cadherin 等蛋白的表达水平，借助细胞增殖实验和集落形成实验评估细胞功能变化，还通过 TGF-β 抑制剂 SB431542 处理进行功能回复实验。
慢性 B [a] P 暴露诱导 MCF-10A 细胞功能改变
H&E 染色显示，与对照组相比，B [a] P 处理后的 MCF-10A 细胞出现明显恶性转化特征，表现为细胞体积增大、细胞质内出现黑色颗粒、呈细长梭形贴壁生长，呈现间充质细胞样形态（类似成纤维细胞形态），且生长速率加快，细胞增殖能力和集落形成能力显著增强，提示 B [a] P 可诱导细胞获得恶性增殖特性。
慢性 B [a] P 暴露引起 MCF-10A 细胞转录组改变
RNA-seq 结果表明，B [a] P 处理导致 MCF-10A 细胞中环状 RNA（circRNAs）、长链非编码 RNA（lncRNAs）、微小 RNA（miRNAs）和信使 RNA（mRNAs）的表达水平发生显著变化，qRT-PCR 验证结果与测序结果高度一致，证实了转录组数据的可靠性。这说明 B [a] P 通过广泛的转录调控影响细胞功能，为后续机制研究提供了丰富的分子靶点。
慢性 B [a] P 暴露激活 TGF-β 信号通路并调控相关蛋白表达
蛋白质检测结果显示，B [a] P 慢性暴露显著上调 AhR、ARNT 蛋白表达，同时 TGF-β、pSmad2/3（磷酸化 Smad2/3）和 KRT14 蛋白水平升高，间充质标记物 Vimentin 表达增加，而上皮标记物 E-cadherin 表达减少，提示上皮 - 间质转化（EMT）过程被激活。值得注意的是，使用 TGF-β 抑制剂 SB431542 处理后，上述蛋白表达变化被逆转，表明 TGF-β 信号通路在 B [a] P 诱导的细胞转化中起关键作用。
研究结论与讨论
本研究证实，慢性暴露于 B [a] P 可诱导 MCF-10A 乳腺上皮细胞发生恶性转化，其机制涉及多个层面：一是引起转录组的广泛改变，影响多种非编码 RNA 和 mRNA 的表达；二是通过激活芳香烃受体（AhR）及其核转运蛋白（ARNT），调控下游信号网络；三是显著激活 TGF-β 信号通路，诱导 Smad2/3 磷酸化，进而上调 KRT14 表达并驱动 EMT 过程，使细胞获得间充质特性，促进恶性转化。
该研究具有重要的科学意义和临床价值。从机制层面看，首次系统揭示了 B [a] P 通过 TGF-β 通路诱导乳腺上皮细胞恶性转化的分子网络，补充了环境致癌物与乳腺癌关联的理论依据；从应用角度讲，研究筛选出的 AhR、ARNT、TGF-β、KRT14 等分子标志物，有望用于乳腺癌风险评估和早期预警，而 TGF-β 通路抑制剂的干预效果则为阻断 B [a] P 致癌作用提供了潜在治疗策略。此外，研究还提示，减少环境中 B [a] P 暴露对于乳腺癌预防具有重要公共卫生意义，为制定相关环境标准和个体防护措施提供了实验支持。
