CDKN1A与EGR1调控内质网应激诱导的铁死亡在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的关键作用及治疗靶点研究

针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中内质网应激(ER stress)与铁死亡(ferroptosis)的调控机制不明问题，研究人员通过生物信息学与实验验证，发现细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A(CDKN1A)和早期生长反应蛋白1(EGR1)是驱动ER应激-铁死亡轴的关键基因，为MASH治疗提供新靶点。

　　

论文解读

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为全球慢性肝病的主要病因，其病理过程从单纯肝脂肪变性逐步发展为炎症、纤维化甚至肝癌。尽管减重治疗能部分缓解，但目前缺乏有效药物。近年研究发现，内质网(ER)作为蛋白质合成与折叠的核心场所，其稳态失衡引发的ER stress（内质网应激）与铁依赖性脂质过氧化驱动的铁死亡(ferroptosis)在MASH进程中起关键作用，但二者交互调控的分子机制尚不明确，阻碍了靶向治疗的开发。

为解决这一难题，中国国家重点研发计划支持的研究团队通过整合生物信息学与多维度实验验证，首次揭示细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A(CDKN1A)和早期生长反应蛋白1(EGR1)是ER stress诱导铁死亡的关键调控基因。研究人员首先从公共数据库(GEO)获取MASH相关RNA-seq数据集，通过差异分析筛选出1061个差异表达基因(DEGs)，结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)锁定核心模块。随后在高脂饮食(HFD)诱导的ApoE^-/-小鼠模型中证实ER stress与铁死亡的发生，并发现铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)可缓解肝损伤。体外实验中，游离脂肪酸(FFA)处理的HepG2细胞也呈现CDKN1A上调与EGR1下调的特征模式。

关键技术方法
研究采用三大策略：1)基于GSE135251等数据集进行差异分析与WGCNA网络构建；2)建立HFD喂养的ApoE^-/-小鼠模型和FFA诱导的HepG2细胞模型；3)通过CDKN1A过表达和EGR1沉默细胞模型，结合ER stress抑制剂4-苯基丁酸验证基因功能。

研究结果

1. ER stress与铁死亡参与MASH进程：小鼠模型显示肝组织存在典型ER stress标志物表达升高和铁死亡特征，Fer-1干预显著改善病理表型。
2. 关键基因筛选：机器学习分析鉴定出CDKN1A(上调)和EGR1(下调)为特征基因，在动物和细胞模型中表达趋势一致。
3. 功能验证：ER stress抑制剂可逆转CDKN1A过表达或EGR1沉默导致的铁死亡加剧现象。

结论与意义
该研究首次阐明CDKN1A/EGR1通过调控ER stress-铁死亡轴驱动MASH进展的分子机制：CDKN1A促进而EGR1抑制这一通路。这不仅为理解MASH的复杂病理提供了新视角，更揭示了可干预的靶点——靶向CDKN1A的抑制剂或EGR1激动剂可能成为未来治疗策略。发表于《Free Radical Biology and Medicine》的这项成果，为开发改善MASH患者预后的精准疗法奠定了理论基础。