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针对老龄化心血管疾病高发，尤其是 IHD 致死率高的问题，研究人员开展 UTMD 介导递送 shFOXO4/SDF1 的研究，发现其可消除细胞衰老、增强 BMSC 归巢，改善心脏衰老及 MIRI 预后，为相关疾病提供新策略。
随着全球人口老龄化加剧，心血管疾病已成为威胁老年人健康的 “头号杀手”，其中缺血性心脏病（IHD）更是以高发病率和死亡率稳居心血管疾病相关死亡原因的首位。衰老心脏就像一台运转多年的老旧机器，心肌细胞逐渐 “罢工”，血管功能退化，还容易在恢复血供时遭遇缺血再灌注损伤（MIRI），如同雪上加霜。传统的药物和手术治疗虽能缓解症状，却无法让衰老的心肌细胞 “返老还童”，也难以解决缺血后再灌注带来的二次伤害。如何让衰老的心脏重焕生机，成为医学界亟待攻克的难题。
为了破解这一困境，哈尔滨医科大学附属第二医院的研究人员开展了一项颇具创新性的研究。他们将目光聚焦于衰老细胞的清除与干细胞治疗的结合，试图找到一种协同对抗心脏衰老的新策略。这项研究成果发表在《Free Radical Biology and Medicine》杂志上，为心脏衰老及相关疾病的治疗打开了新的思路。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先进行了高通量转录组测序，分析年轻和衰老心脏组织的 mRNA 表达谱差异；通过细胞培养实验，包括心肌成纤维细胞（CFs）和骨髓间充质干细胞（BMSCs）的培养与共培养；运用超声靶向微泡破坏（UTMD）技术介导 shFOXO4/SDF1 的递送；构建了心肌缺血再灌注损伤（MIRI）动物模型；还进行了基因敲除、细胞凋亡检测、血管新生评估等实验操作。样本来源于接受心脏手术的瓣膜疾病患者，分为 60-75 岁的老年组（n=8）和 18-40 岁的年轻组（n=8）。
mRNA 表达谱在衰老心脏中改变
通过对年轻和衰老心脏组织进行高通量转录组测序，发现共有 1052 个差异表达基因（DEGs），其中 917 个基因上调，135 个基因下调。进一步分析揭示，FOXO4 在心脏衰老过程中扮演着关键角色，其蛋白主要表达于衰老大鼠心肌的心脏成纤维细胞（CFs）和血管内皮细胞中。
FOXO4 敲低逆转细胞衰老并增强抗氧化应激能力
在衰老的 CFs 中敲低 FOXO4 后，成功逆转了细胞衰老表型。将这些 “返老还童” 的 CFs 与 BMSCs 共培养，不仅进一步增强了衰老逆转效果，还显著提升了细胞对抗氧化应激的能力，表明两者联合具有协同抗衰老作用。
UTMD 介导双基因治疗增强 BMSC 归巢并改善心脏衰老
利用 UTMD 技术递送 shFOXO4/SDF1 进行双基因治疗，显著增强了 BMSCs 向衰老心脏的归巢能力。该治疗有效减轻了心脏衰老相关的氧化应激和炎症反应，改善了心脏功能，为衰老心脏的修复提供了新的动力。
shFOXO4/SDF1 预处理改善 MIRI 预后
在心肌缺血再灌注损伤（MIRI）模型中，shFOXO4/SDF1 预处理表现出色。它有效减少了心肌细胞凋亡，促进了新血管生成，缩小了梗死面积，并显著改善了心脏功能，为老年心脏应对缺血再灌注损伤提供了有效的保护策略。
结论与讨论
本研究通过转录组分析系统揭示了心脏衰老相关的基因变化，证实 FOXO4 是心脏衰老的关键转录因子。通过细胞实验和动物模型验证，发现敲低 FOXO4 可选择性清除衰老细胞，联合 SDF1 增强 BMSCs 归巢能协同对抗心脏衰老和 MIRI。这种 “清除衰老细胞 + 干细胞归巢增强” 的双重策略，不仅为心脏衰老的机制研究提供了新视角，更突破了传统治疗的局限，为临床治疗提供了极具潜力的新方向。未来，若能进一步优化超声靶向递送技术的安全性和效率，有望推动该策略从实验室走向临床，为广大老年心血管疾病患者带来福音。研究中揭示的 FOXO4 调控通路及干细胞归巢机制，也将为其他衰老相关疾病的治疗提供重要借鉴，彰显了该研究在生命科学和健康医学领域的广泛意义。
