综述：褪黑素过表达在阿尔茨海默病治疗中的探索

本综述聚焦褪黑素（melatonin）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的多靶点作用，系统阐述其通过抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、调控线粒体功能、减轻神经炎症（neuroinflammation）及促进神经发生（neurogenesis）等机制延缓AD进程的潜力，为开发新型神经保护策略提供理论依据。

　　

褪黑素与阿尔茨海默病的多维干预

摘要
阿尔茨海默病（AD）作为进行性神经退行性疾病，核心病理特征包括tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结和细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积。近年研究发现，内源性褪黑素水平随年龄增长而下降，AD患者体内该激素的缺乏更为显著，这种缺失与疾病进展呈正相关。

褪黑素的神经保护机制
褪黑素通过其独特的吲哚胺结构直接与Aβ_1-42结合，抑制原纤维延伸并阻断毒性寡聚体形成。实验证实，10^-6M浓度的褪黑素可使Aβ纤维长度缩短40%。此外，该激素能穿透血脑屏障，通过激活SIRT1/PGC-1α通路改善线粒体生物合成，减少活性氧（ROS）产生。

抗炎与促神经发生作用
在AD模型中，褪黑素下调NF-κB信号通路，使小胶质细胞促炎因子IL-6分泌降低2.3倍。更值得注意的是，其通过BDNF/TrkB通路促进海马区神经干细胞增殖，使成年小鼠齿状回新生神经元数量增加57%。

临床转化前景
尽管昼夜节律调节功能已明确，但褪黑素对AD多病理环节的协同调控特性尚未完全阐明。最新研究提示，靶向递送技术的突破可能解决其半衰期短（约20分钟）的局限性，为开发缓释制剂提供新思路。

挑战与展望
当前研究存在AD动物模型与人类病理差异、褪黑素剂量效应曲线非线性等问题。未来需开展更多随机双盲临床试验，重点关注不同AD分期患者的差异化治疗反应。