综述：合成致死在肿瘤治疗中的研究进展

本文系统综述了合成致死（Synthetic lethality）在肿瘤治疗中的应用现状与发展趋势，重点解析了CRISPR-Cas9和RNA干扰等技术在合成致死基因筛选中的作用，并探讨了联合疗法与新型药物设计对克服耐药性和提升治疗效果的潜力。

　　

合成致死（Synthetic lethality）作为分子靶向癌症治疗的新兴范式，通过利用癌细胞特有的基因突变特性，选择性杀伤肿瘤细胞而保留正常细胞功能。其核心机制在于：单一基因扰动不影响细胞存活，但双基因同时失活则导致细胞死亡。近年来，CRISPR-Cas9和RNA干扰等高通量筛选技术显著提升了合成致死基因对的鉴定效率，例如在BRCA1/2突变型乳腺癌中，PARP抑制剂通过合成致死机制实现精准治疗^[1]。

尽管前景广阔，合成致死策略仍面临多重挑战。肿瘤异质性导致不同患者间合成致死基因谱差异显著，传统二维细胞模型难以还原三维肿瘤微环境，影响筛选结果的临床转化。此外，获得性耐药性（Drug resistance）成为限制疗效的关键因素，如EGFR突变肺癌患者在靶向治疗过程中常出现旁路激活^[2]。为应对这些障碍，研究者提出了组合疗法（Combination therapy）与结构优化药物设计等创新策略。例如，将DNA损伤修复抑制剂与免疫检查点阻断剂联用，可协同增强抗肿瘤活性^[3]。

未来研究需聚焦三大方向：首先，开发更接近生理特征的类器官（Organoid）和PDX模型以提高筛选准确性；其次，利用单细胞测序解析肿瘤微环境中合成致死基因的动态表达网络；最后，通过人工智能预测潜在合成致死基因对，加速药物开发进程。合成致死理论不仅为癌症治疗开辟了新路径，更推动了精准医学从概念向临床实践的转化。