共价抑制剂肝毒性评估新策略：基于KRASG12C靶向药物的临床前安全研究

研究人员针对共价抑制剂（TCI）因亲电弹头反应性和活性代谢物导致的肝损伤风险，开发了一套临床前安全评估策略。通过人原代肝细胞球体模型评估KRASG12C抑制剂化合物35等7种丙烯酰胺类TCI，发现谷胱甘肽（GSH）耗竭并非细胞毒性主因，且化合物35的肝毒性边际（2.5倍血浆暴露量）与已上市药物adagrasib/sotorasib相当。该研究为TCI的肝安全性评价提供了新方法学支持。

　　

近年来，通过共价结合机制抑制靶蛋白的靶向共价抑制剂（TCI）因其独特的药理优势备受关注。但这类药物亲电弹头的固有反应性可能引发脱靶毒性，研究团队为此设计了一套创新的临床前肝毒性评估方案。以KRAS^G12C强效不可逆抑制剂化合物35为研究对象，采用三维人原代肝细胞球体模型进行系统评估。

实验涵盖7种含丙烯酰胺弹头的上市TCI（包括化合物35），监测谷胱甘肽（GSH）和三磷酸腺苷（ATP）水平变化。有趣的是，连续7天暴露后，所有化合物均未出现早于ATP耗竭的GSH下降现象，提示肝细胞毒性可能存在其他机制。化合物35的肝毒性安全边际为2.5倍临床血浆暴露量，与已报道引发转氨酶升高的同类药物adagrasib和sotorasib处于相同风险区间。

研究还通过泛细胞色素P450（CYP450）抑制剂1-氨基苯并三唑（ABT）验证：化合物35的氧化代谢产物未显著加剧毒性反应。这些发现为TCI类药物的肝安全性评价建立了新方法学框架，特别对KRAS^G12C抑制剂的临床转化具有重要指导价值。