基于可解释机器学习算法的伊布替尼联合R-ICE方案治疗复发/难治性DLBCL风险预测研究

为解决复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者预后异质性难题，浙江大学附属第一医院血液科团队通过机器学习算法构建了CoxBoost+StepCox预测模型。研究纳入28例接受伊布替尼联合R-ICE方案治疗的患者数据，发现CD5+表达、初始治疗反应、乳酸脱氢酶(LDH)水平等关键预后因素，模型C-index达0.955，为个体化治疗决策提供数据支持。该成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》，为精准医疗在血液肿瘤领域的应用开辟新途径。

　　

在血液肿瘤领域，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常见的亚型，尽管R-CHOP方案使多数患者获得治愈机会，但仍有30-40%患者面临复发/难治(R/R)困境。传统治疗方案如大剂量化疗联合自体干细胞移植(HDT-ASCT)和新兴的CAR-T疗法，因患者异质性、年龄限制和经济因素等难以普及。伊布替尼作为BTK抑制剂，虽在单药治疗中效果有限，但与R-ICE方案联用展现出90%的总体缓解率(ORR)，但如何精准预测疗效风险成为临床新挑战。

浙江大学附属第一医院联合内蒙古国际蒙医医院等机构的研究团队，创新性地将可解释机器学习算法应用于该领域。通过对28例2019-2022年间接受伊布替尼联合R-ICE治疗患者的回顾性分析，采用SMOTE-PSM处理数据不平衡问题，开发出具有临床转化价值的预测模型，相关成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》期刊。

研究采用三大关键技术方法：1)通过合成少数类过采样与倾向评分匹配(SMOTE-PSM)处理小样本数据；2)应用CoxBoost+StepCox等机器学习算法构建预后模型；3)采用时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析(DCA)评估模型性能。数据来源于28例R/R DLBCL患者的临床特征和随访记录，中位随访30个月。

【患者特征分析】
研究发现训练组中ECOG评分、LDH水平、β₂-MG等9项指标与总生存期(OS)显著相关。特别值得注意的是，CD5⁺表达患者占比在进展组达63.2%，显著高于无进展组的15.2%(P<0.001)。测试组验证了LDH升高(P=0.015)和CD5⁺(P<0.001)等指标的预后价值。

【模型构建与验证】
在机器学习框架比较中，CoxBoost+StepCox组合表现最优，OS和PFS预测的C-index分别达0.932和0.972。随机生存森林(RSF)分析显示CD5⁺表达是最重要的OS预测因子，而梯度提升机(GBM)模型突出LDH对无进展生存期(PFS)的关键影响。

【临床转化价值】
决策曲线分析证实，基于LDH、CD5⁺等指标的模型在阈值概率>10%时即显示出临床净获益。时间依赖性ROC曲线显示，CD5⁺对3年OS预测的AUC达0.898，优于传统IPI评分。

【安全性评估】
92.86%患者出现≥3级不良反应，但无治疗相关严重不良事件(SAE)。两例死亡分别源于肺曲霉病和耐碳青霉烯肠杆菌休克，提示感染控制在此类患者中的重要性。

研究结论指出，这是首个应用机器学习预测伊布替尼联合方案在R/R DLBCL中疗效的研究。CD5⁺作为独立预后因子(P=0.02)的发现尤为关键，因其与活化B细胞样(ABC)亚型和中枢神经系统侵犯密切相关。模型的高 discriminative ability（区分能力）体现在：1)突破传统统计方法对小样本数据的限制；2)识别出LDH等可干预指标；3)为不适合CAR-T治疗的患者提供决策依据。

讨论部分强调了三方面意义：首先，该研究为精准医学时代下"治疗桥接"策略提供量化工具，帮助临床医生在ASCT、异基因移植和CAR-T等选择中做出合理决策。其次，CD5⁺的生物标志物价值值得深入探索，可能涉及BCR-NF-κB通路异常激活机制。最后，研究者建议未来开展多中心验证，并整合二代测序(NGS)等分子特征以提升模型精度。

这项研究开创性地将可解释人工智能应用于淋巴瘤精准治疗领域，其建立的"白箱"模型既保持算法精度又具备临床可解释性，为数据驱动型的血液肿瘤诊疗模式树立了新范式。特别是在医疗资源分布不均的现实背景下，这种低成本、易推广的预测工具具有重要的公共卫生价值。