综述：蛋白酶体抑制剂敏感性中蛋白质稳态负荷对多发性骨髓瘤的影响

这篇综述深入探讨了多发性骨髓瘤（MM）对蛋白酶体抑制剂（PIs）的敏感性机制，重点揭示了蛋白质稳态（proteostasis）网络的核心作用。作者系统分析了NRF1介导的蛋白酶体反弹响应、氧化应激、热休克反应（HSR）、自噬及内质网未折叠蛋白反应（UPR）等通路如何协同调控MM细胞存活，并提出靶向这些通路的联合治疗策略（如DDI2-NRF1轴抑制）可克服临床耐药性，为优化基于PIs的疗法提供了新思路。

　　

NRF1与蛋白酶体抑制剂的反弹响应

26S蛋白酶体的生物合成受转录因子NRF1（NFE2L1）主导调控。当蛋白酶体功能受损时，ER膜锚定的NRF1被DDI2蛋白酶切割并核转位，激活蛋白酶体亚基基因表达，形成“反弹响应”。临床数据显示，抑制DDI2或糖苷酶NGLY1可阻断NRF1活化，显著增强PIs（如硼替佐米）的细胞毒性。例如，HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦通过干扰DDI2功能，使MM细胞对PIs敏感度提升3倍。

活性氧与抗氧化应答

MM细胞因大量免疫球蛋白（Ig）合成导致内质网氧化压力激增。PIs通过抑制蛋白酶体进一步累积错误折叠蛋白，触发UPR并加剧活性氧（ROS）生成。NRF2-KEAP1通路作为抗氧化防御核心，其激活与PIs耐药相关。临床前研究表明，抑制谷胱甘肽合成或使用一氧化氮前药JS-K可协同增强PIs疗效。

热休克反应

分子伴侣HSP70/HSP90在MM中过度表达以缓解蛋白毒性压力。HSF1抑制剂（如KRIBB11）能阻断热休克蛋白（HSPs）转录，诱导不可逆的UPR激活。HSP90抑制剂坦螺旋霉素与硼替佐米联用已在I/II期试验中显示协同抗骨髓瘤活性，但需优化治疗窗口。

自噬

MM细胞依赖自噬途径降解聚集体蛋白。SQSTM1/p62作为自噬受体，其敲除可使细胞对PIs敏感度倍增。值得注意的是，溶酶体抑制剂羟氯喹与卡非佐米联用能突破耐药屏障，但3-甲基腺嘌呤等早期自噬抑制剂可能产生拮抗效应，提示通路调控的复杂性。

内质网应激与UPR信号

PERK-eIF2α-ATF4和IRE1-XBP1是UPR两大核心分支。低XBP1剪接体（sXBP1）的MM前体细胞因Ig分泌减少而天然耐药。靶向PERK的GSK2606414可增强PIs诱导的蛋白毒性应激，而XBP1缺陷小鼠模型证实该转录因子是浆细胞分化的关键开关。

VCP/p97的调控作用

AAA+ATP酶VCP/p97通过NPL4适配体参与ERAD和NRF1加工。抑制剂CB-5083虽因毒性终止临床开发，但双硫仑代谢物能破坏VCP-p97-NPL4复合物，在耐药模型中显示广谱活性。

未来展望

联合靶向蛋白酶体负荷调控网络（如DDI2-NRF1、NRF2、HSF1/HSPs）可协同放大PIs疗效。液态活检监测sXBP1水平或成为预测治疗响应的生物标志物。老药新用策略（如双硫仑、奈非那韦）为克服临床耐药提供了快速转化路径。