基于生物信息学构建低级别胶质瘤预后模型及免疫相关基因特征的研究

针对低级别胶质瘤(LGG)预后评估困难及免疫微环境机制不明的问题，研究人员通过整合TCGA、ICGC-US和GEO数据库的RNA测序数据，结合Lasso回归和Cox分析构建了包含13个基因的预后模型，揭示了HPSE2等关键基因与免疫浸润的关联。该研究为LGG的个体化治疗和免疫治疗靶点筛选提供了新依据，成果发表于《Discover Oncology》。

　　

低级别胶质瘤(LGG)作为中枢神经系统常见的原发性肿瘤，虽生长缓慢但易复发且部分会恶化为高级别胶质瘤。当前标准治疗方案以手术联合放化疗为主，但面临耐药性和预后差异大等挑战。随着分子分型技术的发展，免疫微环境在肿瘤进展中的作用日益受到关注，但LGG特异性免疫相关预后标志仍缺乏系统研究。

为解决这一问题，来自中国的研究团队通过整合国际癌症基因组联盟(ICGC-US)、基因表达综合数据库(GEO)和癌症基因组图谱(TCGA)的RNA测序数据，结合免疫学数据库分析，运用Lasso回归、多变量Cox回归等方法，构建了包含13个基因(C21orf62、HPSE2等)的LGG预后风险模型。研究采用TIMER、CIBERSORTx算法评估免疫细胞浸润，并通过RT-qPCR和细胞功能实验验证关键基因HPSE2的作用。

主要技术方法

1. 从TCGA和GEO获取525例LGG样本和37例对照的RNA-seq数据，筛选差异表达基因
2. 通过Lasso-Cox回归构建风险评分模型，并在ICGC队列中进行外部验证
3. 使用CIBERSORTx和ESTIMATE算法分析22种免疫细胞浸润程度
4. 采用qRT-PCR检测HPSE2在胶质瘤细胞的表达，通过CCK-8和Transwell实验验证其功能

研究结果
4.1 差异基因鉴定
在TCGA和GSE4290数据集中分别鉴定出2361和1228个差异基因，其中37个共同高表达基因和9个共同低表达基因与预后显著相关。

4.2 预后模型构建
基于13个基因的风险评分模型在TCGA队列中3年生存预测AUC达0.780，高风险组患者生存期显著缩短。ICGC验证队列中该模型仍保持稳定预测效能(3年AUC=0.697)。

4.5 免疫浸润分析
高风险组表现出更强的免疫抑制微环境：

• 免疫检查点分子(CTLA4、PD-L1等)表达升高
• M0型巨噬细胞、记忆性CD4⁺ T细胞浸润增加
• 细胞毒性CD8⁺ T细胞和调节性T细胞(Tregs)减少

4.7-4.8 关键基因验证
HPSE2在胶质瘤细胞中高表达，其敲除显著抑制U251和U87MG细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

结论与意义
该研究首次建立了整合免疫相关基因特征的LGG预后模型，证实HPSE2可作为潜在治疗靶点。发现高风险患者具有独特的免疫抑制微环境特征，为免疫检查点抑制剂的应用提供了理论依据。通过多数据库验证和功能实验，不仅弥补了既往LGG免疫研究不足的缺陷，更为临床预后分层和精准治疗策略制定提供了新思路。未来需通过前瞻性研究进一步验证模型的临床适用性，并探索HPSE2调控肿瘤微环境的具体分子机制。