基于生物银行SNP芯片数据的大规模筛查：MLH1外显子16拷贝数变异在林奇综合征中的精准检测新策略

本研究针对林奇综合征（LS）常见致病突变MLH1△Ex16的筛查难题，开发了一种基于SNP芯片强度数据的CNV检测方法。通过对12万例赫尔辛基生物银行样本的分析，成功识别29例携带者（含5例未确诊个体），阳性预测值达100%。该研究为生物银行数据在癌症预防性筛查中的转化应用提供了高效、低成本的解决方案。

　　

论文解读

在精准医疗时代，如何从海量生物银行数据中挖掘具有临床意义的遗传变异，是当前医学研究的重大挑战。林奇综合征（Lynch syndrome, LS）作为最常见的遗传性结直肠癌综合征，由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变引起。其中MLH1外显子16缺失（MLH1△Ex16）是芬兰人群中的 founder 突变，携带者70岁前患结直肠癌风险高达53%（男性）和42%（女性）。然而，传统基因检测成本高昂，而生物银行积累的SNP芯片数据因技术限制难以可靠检测单外显子拷贝数变异（Copy number variant, CNV），导致大量潜在携带者未被识别。

针对这一瓶颈，赫尔辛基大学医院的研究团队在《Familial Cancer》发表创新性研究。他们开发了一种基于SNP芯片强度分析的新算法，通过对121,073例芬兰生物银行（FinnGen项目）样本的筛查，成功实现了MLH1△Ex16的高精度检测。研究显示，该方法阳性预测值达100%，新发现5例（占总数17%）既往未被临床诊断的携带者，为癌症预防干预争取了宝贵时间窗口。

关键技术方法
研究采用芬兰生物银行中经ThermoFisher Axiom定制芯片（v1/v2）生成的SNP基因分型数据。通过提取MLH1△Ex16区域及侧翼共71个位点的等位基因强度值，建立基于中位数强度差和绝对中位差（MAD）的双特征聚类模型。对疑似样本进行电子健康记录（EHR）回溯验证，未确诊者采用诊断级PCR复检。灵敏度评估通过全院EHR文本挖掘完成。

研究结果

Identification and validation of MLH1 exon 16 deletion samples
聚类分析发现29例（0.024%）MLH1△Ex16疑似携带者，其目标区域信号强度显著降低（图1b）。经EHR确认24例已确诊，剩余5例经PCR验证均为真阳性（图2），无假阳性。EHR筛查未发现漏诊病例，但文本检索仅识别67%已知携带者，提示临床记录存在信息碎片化问题。

Clinical characteristics of identified MLH1 exon 16 deletion carriers
携带者平均年龄62岁（32-85岁），76%有癌症病史。38%患结直肠癌（表1），符合LS典型谱系。值得注意的是，新发现的5例携带者中3例无癌症记录，凸显生物银行筛查在无症状人群中的预警价值。

讨论与意义
该研究突破性地证明：1）SNP芯片数据经优化分析可精准检测单外显子CNV，破解了生物银行数据临床应用的技术壁垒；2）芬兰MLH1△Ex16人群频率（0.024%）与既往估计一致，但仍有17%携带者未被医疗系统识别，证实生物银行筛查的增量价值；3）建立的强度-MAD双特征模型具有普适性，可扩展至其他医学相关CNV检测。

研究团队特别指出，该方法相较基于单倍型的筛查策略（PPV仅22%）具有显著优势。通过将研究成果反馈给参与者（RETURN研究），生物银行正在实现从科研资源向临床预防枢纽的转型。这种"低成本筛查-早期干预"模式，为Tier 1级遗传病（美国CDC分类）的群体防控提供了范本，推动个性化医疗从概念走向实践。