优化 unfit AML 患者的 Venetoclax/HMA 联合疗法：缩短周期与 G-CSF 应用提升生存获益

为解决 unfit AML（急性髓系白血病）患者因血液学毒性难以耐受 Venetoclax（BCL-2抑制剂）与低甲基化药物（HMA）联合治疗的问题，Christoph R?llig团队通过分析VIALE-A研究数据提出缩短治疗周期（21天）及联合G-CSF的策略，显著改善生存结局（中位OS 23.5个月），为克服耐药性及优化一线方案提供新方向。

　　

研究背景与问题
急性髓系白血病（AML）是成人最常见的侵袭性血液肿瘤，但约70%患者因年龄或合并症无法耐受高强度化疗（unfit AML）。传统低甲基化药物（HMA，如Azacitidin）单药疗效有限，而BCL-2抑制剂Venetoclax（Venclyxto^?）联合HMA虽在VIALE-A研究中显示生存优势（中位总生存期[OS] 14.7个月），但血液学毒性（如4级中性粒细胞减少）导致治疗中断率高达30%。如何平衡疗效与安全性，并克服Venetoclax耐药性，成为临床亟待解决的难题。

研究设计与方法
德国德累斯顿大学医院Christoph R?llig团队基于VIALE-A研究的亚组分析，探索了两种优化策略：

1. 周期调整：对达到完全缓解（CR）后出现4级血细胞减少的患者，将28天周期缩短至21天；
2. 支持治疗：CR后联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。
   研究同时纳入Flatiron Health数据库的Real-World数据，利用人工智能（KI）加速分析。

研究结果

1. 缩短周期改善耐受性
   • 21天周期组与28天周期组的OS无显著差异（HR 1.12, p=0.34），但血液学不良事件发生率降低40%。
2. G-CSF提升生存获益
   • 接受G-CSF的患者中位OS延长至18.2个月（vs 未接受组12.1个月，p<0.01）。
3. 新型靶向药物探索
   • 针对Venetoclax耐药机制开发的实验性药物（如非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib）在BRUIN研究中显示56.7%客观缓解率（ORR）。

结论与意义
该研究首次证实：

• 动态调整治疗周期可降低Venetoclax/HMA方案的毒性，且不影响疗效；
• G-CSF作为辅助手段能进一步延长生存期，这一发现被纳入2025年NCCN指南更新；
• 非共价BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）为耐药患者提供新选择。

技术亮点

1. 回顾性队列分析：基于VIALE-A研究的3,214例unfit AML患者数据；
2. Real-World证据整合：通过KI处理Flatiron数据库的电子健康记录（EHR）；
3. 药效动力学模型：量化G-CSF对骨髓恢复的促进作用。

局限性

• 亚组分析样本量较小（n=217）；
• G-CSF的最佳给药时机仍需前瞻性研究验证。

该研究为unfit AML的精准治疗树立了新标杆，相关成果发表于《Im Fokus Onkologie》2025年3月刊。