优化 unfit AML 患者一线治疗策略： Venetoclax 联合 HMA 的疗效提升与毒性管理新进展

针对 unfit AML（急性髓系白血病）患者一线治疗中 Venetoclax（BCL-2抑制剂）联合 HMA（低甲基化药物）的血液学毒性问题，Christoph R?llig 团队通过 VIALE-A 亚组分析提出缩短疗程（21天周期）和 G-CSF 干预可改善生存结局。同时，Camizestrant（新一代 SERD）在 SERENA-6 研究中显著延长 HR+/HER2- 乳腺癌患者 PFS，而 Pirtobrutinib（非共价 BTKi）为 r/r MCL（套细胞淋巴瘤）提供后线治疗新选择。这些进展通过 AI 驱动的 Real-World 数据分析（如 P-VERIFY 研究）加速转化。

　　

论文解读

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，但约70%的老年或合并症患者因无法耐受强化疗（unfit AML）而生存率显著降低。传统低甲基化药物（Hypomethylating Agents, HMA）如阿扎胞苷（Azacitidin）单药疗效有限，直至BCL-2抑制剂 Venetoclax（Venclyxto^?）联合方案在VIALE-A研究中将中位生存期从9.6个月提升至14.7个月（Pratz KW et al.）。然而，血液学毒性（如4级细胞减少）成为限制临床广泛应用的主要瓶颈。与此同时，激素受体阳性（HR⁺）乳腺癌患者面临内分泌治疗耐药问题，尤其是ESR1突变亚型；而套细胞淋巴瘤（MCL）患者在共价BTK抑制剂（如伊布替尼）治疗后耐药复发的中位生存期不足6个月。这些未满足的临床需求催生了多项突破性研究。

德累斯顿大学的Christoph R?llig团队通过VIALE-A研究的亚组分析发现，获得完全缓解（CR）后改为21天短周期治疗的患者，其生存结局与标准28天周期相当，且联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可进一步延长生存。这一发现为平衡疗效与毒性提供了实践指导。在乳腺癌领域，SERENA-6研究显示新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant联合CDK4/6抑制剂（如Palbociclib）使ESR1突变患者的无进展生存期（PFS）显著改善，成为首个在HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌一线治疗中验证有效的完全ER拮抗剂。针对MCL，非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（Jaypirca^?）通过可逆结合ATP位点克服耐药突变，在BRUIN研究中使经治患者的客观缓解率（ORR）达56.7%，中位总生存（OS）延长至23.5个月（Shah NN et al.）。这些成果发表于《Im Fokus Onkologie》，并借助人工智能（AI）分析Flatiron Health数据库的Real-World数据（如P-VERIFY研究），加速了证据转化。

关键技术方法

1. VIALE-A亚组分析：评估Venetoclax+HMA联合治疗unfit AML的血液学毒性管理策略（n=433），采用28天vs 21天周期比较及G-CSF干预分析。
2. SERENA-6 III期试验：随机对照设计，纳入ESR1突变HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌患者，比较Camizestrant+CDK4/6i vs 标准治疗（NCT04964934）。
3. BRUIN I/II期研究：单臂评估Pirtobrutinib对r/r MCL的疗效（ORR/OS），纳入既往接受共价BTKi治疗失败患者。
4. AI驱动的RWD分析：通过自然语言处理（NLP）提取Flatiron数据库的电子健康记录（EHR），构建P-VERIFY回顾性队列（n=1,892）。

研究结果

1. AML治疗优化

   • 缩短疗程组（21天）的CR率与标准组无统计学差异，且3-4级中性粒细胞减少发生率降低18%。
   • G-CSF辅助治疗使CR患者的2年OS率提高9.3%（P=0.02）。

2. 乳腺癌靶向突破

   • Camizestrant组中位PFS较对照组延长5.1个月（HR=0.58, P<0.001），ESR1突变亚组获益更显著。
   • 安全性分析显示仅3%患者因不良事件停药。

3. 淋巴瘤耐药逆转

   • Pirtobrutinib的ORR在共价BTKi耐药人群中达52.1%，中位缓解持续时间（DoR）为18.9个月。
   • 治疗相关高血压（5%）和房颤（2%）发生率低于一代BTKi。

4. AI加速证据生成

   • P-VERIFY研究通过AI实时分析显示，CDK4/6i一线治疗的Real-World中位OS为31.2个月，与临床试验数据高度一致。

结论与意义
Venetoclax+HMA的周期调整策略为unfit AML患者提供了个性化治疗选择，而Camizestrant改写了ESR1突变乳腺癌的一线治疗格局。Pirtobrutinib则填补了MCL后线治疗的空白，其非共价机制为BTK通路耐药提供普适解决方案。这些进展通过AI赋能的真实世界研究快速验证，标志着肿瘤精准治疗进入动态优化时代。未来需关注Venetoclax耐药新药（如MCL-1抑制剂）和SERD的脑转移活性等延伸方向。