基于多阶段虚拟筛选与分子动力学模拟：发现高效低毒的蛋白激酶A激动剂用于治疗2型糖尿病

推荐 为应对肥胖诱导的胰岛素抵抗引发的2型糖尿病（T2D），研究人员通过多阶段虚拟筛选策略，结合分子动力学模拟，从小型化合物库中识别出潜在的蛋白激酶A（PKA）激动剂。结果显示，Comp-03、Comp-17等化合物展现出优于环腺苷酸（cAMP）的结合活性与动态稳定性，为开发新型T2D治疗药物提供了理论依据。

　　

翻译
利用虚拟筛选和分子动力学模拟：一种多阶段方法识别高效且无毒的蛋白激酶A（PKA）激动剂

肥胖诱导的胰岛素抵抗会损害葡萄糖耐受性和β细胞功能，这是2型糖尿病（T2D）发病机制的重要因素。作为环腺苷酸（cAMP）途径的关键效应分子，PKA通过膜活性、基因表达和胰岛素颗粒胞吐作用促进胰岛素分泌。以往研究主要集中于cAMP类似物或黄酮类化合物的体内和体外实验（Hameed等人，《国际生物大分子杂志》119:149–156, 2018；Shahab等人，《生物医学与药物治疗》177, 2024；Hameed等人，《欧洲药理学杂志》820:245–255, 2018；Hameed等人，《欧洲药理学杂志》858, 2019；Hafizur等人，《医药化学研究》27:1408–1418, 2018）。为了加速这一进程，本研究采用多阶段虚拟筛选方法，旨在识别潜在的PKA激活剂，用于恢复2型糖尿病中的β细胞功能。在初始阶段，构建了基于配体的药效团模型，用于筛选内部小型分子数据库中的潜在PKA激动剂。通过靶向与PKA的环核苷酸结合（CNB）域相互作用所需的关键药效特征，目标是识别具有强结合亲和力和治疗潜力的化合物。为了更深入地了解PKA激活的分子机制，并评估关键相互作用和动态稳定性，对一组有前景的候选化合物进行了全原子分子动力学模拟。模拟显示PKA复合物发生了显著的构象变化，其中Comp-03的平均主链均方根偏差（RMSD）为0.37±0.15纳米，Comp-11为0.53±0.18纳米，Comp-17为0.31±0.06纳米，Comp-38为0.28±0.03纳米，Comp-41为0.48±0.13纳米。N3A基序显示出一致的波动，表明其灵活性增加。结合自由能计算显示cAMP、Comp-03、Comp-17、Comp-38和Comp-41的结合自由能（ΔGbind）分别为?62.87±10.04、?68.57±12.77、?78.13±16.36、?62.67±13.06和?80.87±10.45千卡/摩尔。为了进一步探究这些复合物的构象稳定性，进行了多维尺度分析和自由能剖析。这项全面的研究，涉及稳定性动态、偏差模式、相互作用网络、构象变化和能量剖析，为激活PKA的机制提供了深刻理解。研究结果表明，Comp-03、Comp-17、Comp-38和Comp-41等几种先导化合物在激活PKA方面表现出比cAMP更优越的潜力。这些发现为开发新型PKA激活剂作为管理2型糖尿病的潜在治疗药物奠定了坚实基础。