EGFR/ALK突变NSCLC与SCLC治疗新突破：双特异性抗体、ADC及T细胞衔接器的临床前景

针对EGFR/ALK突变NSCLC和难治性SCLC，欧洲肺癌大会2025报道了靶向治疗新策略。研究聚焦双特异性抗体（如Tarlatamab）、抗体偶联药物（ADC）及T细胞衔接器，证实其可克服TKI耐药并延长生存期（如Osimertinib辅助治疗延长至3年，SCLC中DLL3靶向ADC中位OS达17.5个月），为精准治疗提供新范式。

　　

研究背景与意义
肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其治疗面临巨大挑战，尤其是EGFR/ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的耐药性问题。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如Osimertinib和Alectinib显著改善了EGFR/ALK突变NSCLC患者的预后，但耐药后治疗选择有限。SCLC则因缺乏有效靶点，长期依赖化疗，中位生存期不足1年。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的多项研究为这两类肺癌提供了突破性解决方案。

关键技术方法
研究基于临床试验数据（如III期ADAURA研究、SCLC的II期Tarlatamab试验），评估了新型靶向药物（ADC、双特异性抗体）的疗效。样本来源于全球多中心队列，包括经治的广泛期SCLC（ES-SCLC）和术后NSCLC患者，通过生存分析（如中位无进展生存期PFS、总生存期OS）和靶点检测（如DLL3表达）验证疗效。

研究结果

1. NSCLC：克服TKI耐药的新策略

   • Sanay Popat（英国伦敦）指出，针对EGFR突变NSCLC，双特异性抗体（如抗MET/EGFR）和ADC可联合Osimertinib延缓耐药。
   • Geoffrey Liu（加拿大多伦多）提出，ALK耐药后可采用新一代TKI（如Neladalkib）或靶向替代通路（VEGF/PD-L1）的联合治疗。
   • Hye Ryun Kim（韩国首尔）强调，辅助Osimertinib延长至3年可降低III期EGFR突变NSCLC的脑转移风险（ADAURA研究：停药后生存曲线接近安慰剂组）。

2. SCLC：靶向治疗破冰之旅

   • Carminia Maria Della Corte（意大利那不勒斯）指出，化疗联合免疫（ICI）疗效有限（中位OS<1年），亟需精准治疗。
   • Kersti Oselin（爱沙尼亚塔林）总结三类潜力药物：
     • ADC：靶向TROP2/B7-H3/SEZ6的ADC在ES-SCLC中应答率30-60%，中位PFS 4-7个月。
     • 抗血管生成药：Anlotinib联合PD-L1抑制剂Bemmelstobart一线治疗中位OS达19.3个月。
     • T细胞激活剂：DLL3靶向药物Tarlatamab中位OS 17.5个月，Rova-T和CAR-T细胞疗法亦显示潜力。

结论与展望
研究证实，双特异性抗体、ADC及T细胞衔接器可突破肺癌靶向治疗瓶颈。Osimertinib辅助疗程延长、DLL3靶向疗法的成功，标志着个体化治疗进入新阶段。未来需探索风险适应策略（如微小残留病灶监测）以优化疗程。这些进展为《Im Fokus Onkologie》聚焦的“精准肿瘤学”提供了临床转化模板。