PD-1 抑制剂特瑞普利单抗（Toripalimab）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的 III 期研究及 ctDNA 检测在早期高危肺癌中的预测价值

【编辑推荐】广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）预后差，现有免疫化疗方案有限。EXTENTORCH 研究显示，PD-1 抑制剂 Toripalimab 联合铂类化疗显著延长 ED-SCLC 患者无进展生存期（PFS，HR=0.67）和总生存期（OS，延长 1.3 个月）。同时，ctDNA 检测可通过高灵敏度平台 NeXt Personal 预测早期肺腺癌预后，为精准分层提供新工具。

　　

小细胞肺癌（SCLC）因其恶性程度高、转移速度快，一直是肺癌治疗领域的 “难啃骨头”，尤其是广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC，即 IV 期转移性疾病），患者五年生存率不足 5%。目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐的一线治疗方案为铂类化疗（卡铂或顺铂联合依托泊苷）联合 PD-L1 抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗），尽管 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗已获批联合化疗用于 ED-SCLC 一线治疗，但临床仍迫切需要更多有效药物选择。与此同时，早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者即便接受手术治疗，仍有部分病例会出现复发转移，如何在术前精准识别高风险患者，实现个体化治疗，成为亟待解决的问题。

为探索 PD-1 抑制剂在 ED-SCLC 一线治疗中的新选择，中国研究团队开展了 EXTENTORCH III 期随机对照试验（RCT），该研究成果发表在《Im Fokus Onkologie》。研究旨在评估特瑞普利单抗（Toripalimab，一种 PD-1 抑制剂）联合铂类化疗对比单纯化疗在初治 ED-SCLC 患者中的疗效与安全性。同期，英国伦敦研究团队基于 TRACERx 前瞻性研究，开发了高灵敏度的 NeXt Personal 平台，探索循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测在早期 NSCLC 术前风险分层中的价值，相关成果亦发表于同一期刊，为肺癌的精准诊疗提供了双维度突破。

关键技术方法

EXTENTORCH 研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入 442 例初治 ED-SCLC 患者（82.8% 为男性，中位年龄 63 岁），随机分配至特瑞普利单抗联合铂类化疗组（每 3 周一次，4-6 周期）或安慰剂联合化疗组，随后进入为期 2 年的维持治疗阶段（使用对应药物），直至疾病进展或不可耐受毒性。研究主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、安全性等。

TRACERx 研究则对 171 例非小细胞肺癌（NSCLC，包括 94 例肺腺癌和 77 例其他类型 NSCLC）患者的术前血浆样本进行分析，利用 NeXt Personal 平台检测 ctDNA。该平台通过个性化肿瘤突变谱分析，结合中位 1800 个高信噪比的体细胞 DNA 变异，实现了中位 1.33 ppm（范围 0.85-4.55 ppm）的检测下限，显著提升了 ctDNA 的检出灵敏度。

研究结果

特瑞普利单抗联合化疗治疗 ED-SCLC

• 生存获益显著：中位随访 13.7 个月时，联合治疗组 PFS 显著优于单纯化疗组（风险比 HR=0.67，95% 置信区间 [CI] 0.54-0.82，P<0.001），疾病进展风险降低 33%；OS 延长 1.3 个月（中位 14.6 个月 vs 13.3 个月，HR=0.80，95% CI 0.65-0.98，P=0.03），死亡风险降低 20%。
• 安全性可控：两组≥3 级治疗相关不良事件发生率相近（89.6% vs 89.4%），未观察到新的安全性信号，表明特瑞普利单抗联合化疗的安全性与现有标准方案相当。

ctDNA 检测预测早期肺腺癌预后

• 高灵敏度检出：在肺腺癌患者中，I 期、II 期、III 期的 ctDNA 检出率分别为 57%、79% 和 100%，而其他类型 NSCLC 患者 ctDNA 检出率达 100%。整体而言，腺癌患者 ctDNA 总检出率为 81%。
• 预后分层价值：术前 ctDNA 状态与肺腺癌患者的 OS 和无复发生存期（RFS）显著相关。未检测到 ctDNA 的患者 5 年 OS 率为 100%，而 ctDNA 水平低于中位值和高于中位值的患者 5 年 OS 率分别为 61.4% 和 48.8%。多因素分析显示，ctDNA 水平是比传统预后因素（如肿瘤分期、淋巴结状态）更重要的死亡风险预测因子。

研究结论与意义

EXTENTORCH 研究首次证实，PD-1 抑制剂特瑞普利单抗联合铂类化疗可显著改善 ED-SCLC 患者的 PFS 和 OS，为这类患者提供了除 PD-L1 抑制剂外的新一线治疗选择，有望改写临床指南。该方案的安全性特征与现有免疫化疗方案相似，进一步支持其临床应用的可行性。

TRACERx 研究则通过高灵敏度 ctDNA 检测平台，揭示了早期肺腺癌患者术前血浆中 ctDNA 的存在与预后的强相关性。即使在 I 期患者中，近半数可检测到 ctDNA，且其水平直接关联复发和死亡风险。这一发现为早期肺癌的精准分层提供了无创、动态的生物标志物，有助于筛选出需要强化术后治疗的高风险患者，推动 “精准医疗” 在肺癌领域的实践。

两项研究分别从晚期肺癌治疗和早期肺癌预防复发角度切入，前者拓展了免疫治疗的药物选择，后者革新了风险评估手段，共同为肺癌诊疗的全程管理提供了重要科学依据，有望在未来临床实践中惠及更多患者。