从内生 incarnatum 镰孢菌中分离的新型四肽对胰脂肪酶（PL）的抑制活性研究

为解决饮食诱导肥胖问题，研究人员从内生真菌 incarnatum 镰孢菌培养液中分离出新型四肽（化合物 1）。其对胰脂肪酶（PL）抑制活性显著，IC50为 2.12±0.11 μg/ml，能竞争性抑制 PL（Ki=7.1 μM），减少 3T3-L 脂肪细胞 70% 脂质堆积，无细胞毒性，优于奥利司他，具临床潜力。

　　

胰脂肪酶（Pancreatic lipase, PL）是代谢过程中脂肪同化所需的主要酶，在饮食诱导的肥胖中起主导作用。通过生物测定指导的内生真菌 incarnatum 镰孢菌培养液分馏及后续生物活性水相部分的柱纯化，发现了一种新型四肽 ——11 - 氨基 - 2,5,8 - 三乙氧基 - 4,7,10 - 三氧代 - 12 - 氧杂 - 3,6,9 - 三氮杂十四烷酸（化合物 1），其对 PL 表现出显著的抑制潜力，IC₅₀为 2.12±0.11 μg/ml。进一步对化合物 1 的生化表征显示，其对 PL 具有竞争性抑制作用，抑制常数（Ki）为 7.1 μM。利用 3T3-L 脂肪细胞系评估了该化合物的作用模式及其对细胞脂质积累的影响。化合物 1 还可使 3T3-L 脂肪细胞中的脂质积累减少 70%，且对 3T3-L 脂肪细胞无不良细胞毒性作用，表明其在减肥方面的突出作用。此外，人胰脂肪酶与其底物（甘油三酯）、化合物 1 和奥利司他的对接研究表明，脂肪酶对化合物 1 的亲和力更高。甘油三酯、奥利司他和化合物 1 的结合能分别为 - 4.8 kcal/mol、-4.9 kcal/mol 和 - 5.6 kcal/mol。因此，这种新型四肽因其比当前抗肥胖药物奥利司他表现出更好的抑制特性，有望用于临床评估。