综述：Denosumab在脂代谢紊乱中的作用：临床意义与潜在机制

（编辑推荐）本综述系统探讨了抗骨质疏松药物Denosumab（RANKL单抗）通过OPG/RANKL/RANK轴调控骨-脂代谢串扰的潜力，为肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和动脉粥样硬化等代谢疾病提供新治疗视角，涉及免疫调节、骨髓脂肪组织及肠道菌群等多重机制。

　　

Abstract
脂代谢紊乱以血脂异常为特征，是肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和动脉粥样硬化等疾病的核心病理机制，显著增加2型糖尿病和心血管疾病（CVD）风险。近年研究发现，骨代谢关键调控因子RANKL在脂代谢中扮演重要角色，靶向RANKL的单克隆抗体Denosumab可能成为代谢疾病干预的新靶点。

Purpose
传统观点认为骨与脂代谢互不相关，但OPG/RANKL/RANK信号通路的发现揭示了二者深层联系。RANKL不仅调控破骨细胞分化，还通过激活PPARγ等转录因子影响脂肪生成。Denosumab作为RANKL抑制剂，其抗骨质疏松作用已获临床验证，但对其代谢调节功能的探索仍处于起步阶段。

Methods
通过系统分析临床前研究和临床试验数据，重点解析Denosumab通过以下机制影响代谢：1）抑制RANKL介导的骨髓脂肪组织增生；2）调节巨噬细胞M1/M2极化改善胰岛素抵抗；3）改变胆汁酸代谢相关肠道菌群（如拟杆菌门/厚壁菌门比例）。动物实验显示，Denosumab处理可降低载脂蛋白B（ApoB）水平达23%，并减少肝脏脂质沉积。

Results
临床观察发现，骨质疏松患者使用Denosumab后血清LDL-C平均下降15.7mg/dL（p<0.05），但HDL-C未见显著变化。在NAFLD模型中，该药物使肝组织甘油三酯（TG）含量降低41%，同时改善肝纤维化评分。值得注意的是，其代谢效应呈现剂量依赖性，且与基线BMI呈正相关。

Conclusion
现有证据支持Denosumab具有超越骨保护的代谢调节潜力，但其对动脉粥样硬化斑块稳定性的长期影响仍需大规模队列研究验证。未来应着重探索：1）RANKL在脂肪细胞线粒体功能中的作用；2）与GLP-1受体激动剂的协同效应；3）个体化给药方案的优化策略。