综述：组织工程血管移植物（TEVG）的临床进展

这篇综述聚焦于小直径（<6 mm）组织工程血管移植物（TEVG）的临床开发，系统梳理了从传统合成树脂移植物到基于支架/无支架技术的创新策略，涵盖生物可降解聚合物、脱细胞基质（ECM）、3D生物打印等前沿方法。文章重点分析了TEVG在Fontan手术、透析通路及冠状动脉旁路移植中的临床试验数据，指出其克服血栓形成、内膜增生和感染风险的潜力，同时展望了诱导多能干细胞（iPS）和"体内组织构建"技术的未来方向。

　　

引言

尽管医疗技术不断进步，心血管手术中使用的内径小于6毫米的小直径血管移植物市场仍未完全成熟，主要因长期通畅率不稳定。传统合成移植物如聚酯纤维和膨体聚四氟乙烯（ePTFE）虽在大中直径血管中表现良好，但小直径移植物的低顺应性导致吻合口湍流、血栓形成和内膜增生。自体血管（如内乳动脉）虽具优异长期通畅性，却受限于供体来源。这一临床需求推动了组织工程血管移植物（TEVG）的发展，其通过模拟天然血管结构和功能，有望实现生物整合与长期通畅。

人工血管发展的历史与现状

人工血管的探索始于1950年代，Voorhees首次用聚氯乙烯纤维（Vinyon N）制作移植物，随后DeBakey将聚酯纤维用于腹主动脉瘤置换。聚酯移植物通过编织/针织工艺改进，辅以明胶涂层防止渗血，依赖假内膜/假外膜形成实现长期耐久性。1970年代，ePTFE凭借高疏水性成为中小直径移植物主流，但小直径ePTFE的机械性能缺陷导致临床效果不佳。

自体小直径血管（如内乳动脉）因内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）和弹性纤维的完整结构，展现出卓越的生长潜能和抗血栓特性。相比之下，合成移植物易引发感染和生物膜形成，尤其在透析通路中。这些挑战促使研究者转向TEVG，通过组织工程（TE）技术构建生物相容性更优的替代品。

TEVG的临床开发

1) 生物可降解聚合物法（支架依赖①）

2001年，Shin'oka团队首次将TEVG用于Fontan手术，将自体骨髓细胞接种于生物可降解聚合物，25例患儿中24%需球囊扩张治疗无症状狭窄。第二代TEVG（NCT04467671）采用封闭回路无菌接种技术，12-24 mm移植物在低压静脉系统中表现稳定。Xeltis公司的聚碳酸酯聚氨酯（PCU）移植物在透析通路（NCT04898153）中6个月初级通畅率达80%，目前正进行4 mm冠状动脉移植物（XABG）首次人体试验（NCT04545112），动物实验显示其1年通畅率优于自体静脉。

2) 脱细胞ECM法（支架依赖②）

脱细胞异种移植物如Artegraft?（牛颈动脉）和Cryovein?（人隐静脉）虽临床应用超50年，但随机试验显示其通畅率与ePTFE相当，且成本更高。新型脱细胞猪主动脉中膜卷管移植物在大鼠模型中表现出抗血栓性，而鸵鸟颈动脉移植物通过表面CD34⁺内皮细胞肽修饰，在猪模型中实现20天无抗凝通畅。

3) 生物可降解聚合物与脱细胞ECM联用法（支架依赖③）

Humacyte的人脱细胞血管（HAV）最初采用自体SMCs和ECs，后改用同种异体细胞在生物反应器中脉冲培养8周，脱细胞后形成胶原基移植物。透析患者试验（NCT01744418）显示1年通畅率28%，但5年次级通畅率提升至58.2%。其感染率显著低于ePTFE（0.93% vs 4.54%），最新Ⅲ期试验（NCT03183245）证实其6个月功能通畅率（81.3%）优于自体动静脉瘘。2024年，HAV获FDA批准用于肢体动脉损伤急救。

4) 细胞片层法（无支架①）

L'Heureux团队用自体皮肤成纤维细胞（FC）片层卷制管状结构，内皮化后形成Lifeline移植物。8例透析患者中5例维持6个月通畅，最长通畅达38.6个月。第二代同种异体FC移植物通过冻干降低免疫原性，但工业化障碍未解。第三代FC纤维编织管在绵羊颈动脉中展现机械强度，但临床数据尚未公布。

5) 体内组织构建法（无支架②）

"生物管"（Biotube）通过皮下植入硅胶模具诱导胶原沉积形成。首例透析移植后4个月内发生狭窄，但下肢缺血患者的膝下旁路移植（jRCT2072220062）1年随访显示通畅。脱细胞异种/同种生物管在动物实验中表现良好，犬源移植物在大鼠腹主动脉中1个月无狭窄。

6) 3D生物打印技术（无支架③）

中山团队的"Kenzan法"生物打印机利用细胞球体自组装构建无支架管状组织，免疫缺陷猪颈动脉移植3个月通畅。目前正进行自体透析通路移植物试验（jRCTb070190033），结果待公布。

结论

TEVG历经30年发展，从体外仿生构建转向"移植后体内成熟"的设计理念。尽管临床试验仍集中于儿科心血管和透析领域，但4 mm冠状动脉移植物和膝下旁路移植的突破标志着重大进展。未来，通用型iPS细胞和规模化生产技术的进步将加速TEVG的临床转化，为终末期血管疾病提供真正"活体"解决方案。