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这篇综述系统阐述了肥胖通过糖脂代谢紊乱、细胞功能异常和脂肪因子失衡三大机制促进乳腺癌（BC）发生发展的分子机制。文章重点解析了胆固醇积累、脂肪酸合成酶（FASN）上调等代谢重编程特征，以及瘦素（Leptin）/脂联素（Adiponectin）等脂肪因子在肿瘤微环境（TME）中的调控作用，并探讨了二甲双胍、减肥手术等干预策略的潜在临床价值。
肥胖与乳腺癌的流行病学关联
大量流行病学证据显示，肥胖（BMI≥30）使绝经后女性雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌风险增加52%-86%。非裔美国女性因中心性肥胖更易出现不良预后，而东亚女性则与代谢综合征密切相关。值得注意的是，肥胖相关脂肪肝指数（FLI≥60）也与乳腺癌风险显著相关。
代谢紊乱：肿瘤细胞的能量革命
肥胖诱导的糖脂代谢重构为癌细胞提供增殖动力：
- 胆固醇代谢：NAD/NADP依赖性固醇脱氢酶样蛋白（NSDHL）通过TGFβR2通路驱动三阴性乳腺癌（TNBC）转移，而长链非编码RNA IncRNA30通过PI3K/AKT通路维持肿瘤干细胞特性。
- 脂肪酸代谢：FASN介导的脂肪酸合成不仅通过CD36促进脑转移，还通过抑制CD8+T细胞功能构建免疫抑制微环境。Elovl5基因则通过脂滴依赖的Smad2乙酰化加速ER+乳腺癌进展。
- 葡萄糖代谢：circKIF4A-miR-335-OCT4/ALDOA-HK2/PKM2轴驱动糖酵解，而GPR81通过Hippo-YAP信号减少淋巴细胞浸润。
细胞战场：肿瘤微环境的重构
- 脂相关巨噬细胞（LAMs）：STAB1+TREM2high亚群通过分泌IL-6等炎症因子促进免疫逃逸，其耗竭可增强PD-1抑制剂疗效。
- 癌相关脂肪细胞（CAAs）：通过CCL5/CCL2-CCR2轴激活ERK1/2通路，并经由LIF-CXCLs正反馈环加速转移。肥胖患者脂肪干细胞衍生的外泌体miR-1304-3p可激活CAAs释放促瘤脂质。
脂肪因子：双面调控分子
- 瘦素：通过Ob-Rb/STAT3通路促进HER2+乳腺癌对他莫昔芬耐药，并上调PD-L1表达。
- 脂联素：通过抑制SREBP-1/FASN通路诱导癌细胞凋亡，但在ERα+细胞中意外表现促增殖作用。
- 内脂素（Visfatin）：激活c-Abl/STAT3和SIRT1-SOX2轴，驱动肿瘤干细胞特性。
临床转化：从机制到干预
- 代谢干预：FASN抑制剂TVB-2640可抑制TNBC脑转移，而二甲双胍通过降低PKB/Akt磷酸化发挥抗癌作用。
- 免疫调节：瘦素中和抗体与PD-L1/ARG1联用可改善肥胖患者免疫治疗响应。
- 生活方式：模拟禁食饮食显著减少化疗诱导的DNA损伤，植物性饮食改善转移性患者代谢参数。
未来研究需聚焦代谢-免疫交叉调控网络，开发针对肥胖相关乳腺癌亚型的精准治疗策略。
