综述：法布里病酶替代疗法免疫原性检测的研究现状

这篇综述系统阐述了法布里病(FD)患者接受酶替代疗法(ERT)时抗药抗体(ADAs)的形成机制及其临床影响。文章重点分析了三种ERT制剂(agalsidase alfa/beta和新型pegylated制剂pegunigalsidase alfa)的免疫原性差异，指出中和抗体(NAbs)可降低40%男性患者的疗效，并探讨了检测方法标准化、交叉反应性及免疫耐受诱导(ITI)等关键问题，为个体化治疗提供了循证依据。

　　

背景

法布里病(FD)是一种X染色体连锁的溶酶体贮积症，由α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)缺乏导致糖鞘脂代谢物Gb3和lyso-Gb₃在组织中沉积。酶替代疗法(ERT)通过静脉输注重组α-Gal A已成为标准治疗，但约40%的男性患者会产生抗药抗体(ADAs)，其中中和抗体(NAbs)会显著降低疗效并加速疾病进展。

法布里病：定义与流行病学

FD由GLA基因突变引起，分为经典型和迟发型。全球患病率约1:40,000-1:170,000。ERT通过每两周静脉输注重组酶（如agalsidase alfa 0.2 mg/kg或agalsidase beta 1 mg/kg）延缓疾病进展，但免疫原性仍是主要挑战。

治疗蛋白的免疫原性

重组蛋白可能诱发复杂的免疫反应：

• 结合抗体(BAbs)：仅与药物结合但不影响功能
• 中和抗体(NAbs)：直接阻断酶活性位点
  IgG₁和IgG₄亚型是主要抑制性抗体，通过阻碍酶内化或形成免疫复合物加速清除。CRIM阴性（完全缺乏内源酶）的男性患者风险最高。

现有ERT制剂的免疫原性差异

1. 传统ERT：
   • Agalsidase beta（CHO细胞表达）的ADA阳性率高达91%
   • Agalsidase alfa（人源细胞表达）阳性率约24-55%
2. 新型PEG化制剂：
   • Pegunigalsidase alfa通过聚乙二醇修饰掩蔽表位，使抗体亲和力降低30%，临床试验中仅16%患者产生短暂性ADAs

临床影响与监测策略

NAbs可导致：

• 肾小球滤过率(eGFR)年下降2.93 mL/min
• 左心室质量指数增加
• 血浆lyso-Gb₃清除受阻
  国际指南建议：治疗前基线检测，前18个月每3-6个月监测，后续每6-12个月复查直至两次阴性。

应对策略

1. 免疫耐受诱导：移植患者使用免疫抑制剂可暂时降低抗体滴度
2. 剂量调整：高剂量ERT（如agalsidase beta 1 mg/kg）可饱和抗体
3. 转换治疗：预存抗体对pegunigalsidase alfa的交叉抑制较弱

未来方向

定向进化技术正在开发稳定性更高、免疫原性更低的α-Gal A变体，同时MHC-II表位预测工具有助于设计低免疫原性酶制剂。

该综述强调建立标准化检测方法和开展头对头临床试验的重要性，为改善FD治疗结局提供了全面视角。