中国遗传性血管性水肿患者循环VEGF水平升高及其与疾病状态的相关性研究

推荐 为解决遗传性血管性水肿（HAE）患者血管内皮功能障碍的机制问题，研究人员开展了一项病例对照研究，探讨循环血管内皮生长因子（VEGF）与HAE发作频率、疾病控制和严重程度的关系。结果显示，HAE患者在缓解期的VEGF水平显著高于非遗传性血管性水肿患者，且与疾病负担相关，提示VEGF可作为HAE风险分层和疾病监测的预测生物标志物。

　　

论文解读
遗传性血管性水肿（Hereditary angioedema, HAE）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是反复出现的、可能危及生命的血管性水肿发作。血管内皮功能障碍在HAE发作中起着重要作用，但目前对其机制的了解仍不充分。为探讨血管内皮生长因子（Vascular endothelium growth factor, VEGF）与HAE及其发作频率、疾病控制和严重程度的关系，来自北京协和医院的研究人员开展了一项病例对照研究。

研究人员前瞻性地招募了74名HAE患者和55名非遗传性血管性水肿患者，并在无发作期收集了他们的临床信息和血浆样本。通过化学发光微粒免疫分析法测量了血浆VEGF水平，并使用血管性水肿控制测试（Angioedema control test, AECT）评估HAE的疾病控制情况。结果显示，HAE患者在缓解期的VEGF水平显著高于对照组（112 vs. 60 ng/ml, P<0.001），并且在发作更频繁、疾病控制较差和病情更严重的HAE患者中，VEGF水平进一步升高。广义线性模型（Generalized linear models, GLMs）分析证实，血浆VEGF浓度与HAE发作频率、疾病控制状态和严重程度显著相关。

研究结果表明，HAE患者在缓解期的循环VEGF水平升高，尤其是在疾病负担较重的患者中，提示血管内皮功能障碍在HAE发病机制中的作用。VEGF可能作为HAE风险分层和疾病监测的预测生物标志物。

研究背景
遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是反复出现的、可能危及生命的血管性水肿发作。这些发作通常不可预测，并对患者造成显著的身体和心理负担。HAE主要由补体1酯酶抑制剂（Complement 1-esterase inhibitor, C1-INH）缺乏或功能障碍引起，导致激肽释放酶-激肽系统不受控制地激活和缓激肽过量产生。目前的治疗策略主要集中在抑制激肽释放酶-激肽系统的特定靶点或其上下游通路。然而，HAE患者的疾病活动性和治疗反应在临床上具有高度异质性，这促使研究人员进一步寻找各种病理生理途径中的生物标志物。

VEGF作为血管内皮功能的关键生物标志物，最近被发现是HAE患者前驱症状血液转录组分析中前两个富集基因网络的主要枢纽基因。先前的研究表明，即使在缓解期，HAE患者的VEGF水平也高于对照组，并且在发作更频繁的患者中进一步升高，这表明HAE发病机制中存在高血管通透性的倾向。

研究方法
研究人员前瞻性地招募了74名HAE患者和55名非遗传性血管性水肿患者，并在无发作期收集了他们的临床信息和血浆样本。通过化学发光微粒免疫分析法测量了血浆VEGF水平，并使用AECT评估HAE的疾病控制情况。疾病严重程度的评估标准基于已发表的严重程度评分和研究人员所在机构的综合评估标准。

研究结果
HAE患者在缓解期的VEGF水平显著高于对照组（112 vs. 60 ng/ml, P<0.001）。在HAE患者中，VEGF水平在发作更频繁、疾病控制较差和病情更严重的患者中进一步升高。广义线性模型分析证实，血浆VEGF浓度与HAE发作频率、疾病控制状态和严重程度显著相关。

研究结论
HAE患者在缓解期的循环VEGF水平升高，尤其是在疾病负担较重的患者中，提示血管内皮功能障碍在HAE发病机制中的作用。VEGF可能作为HAE风险分层和疾病监测的预测生物标志物。这些发现需要在未来的前瞻性队列研究和动物实验中进一步验证。

讨论
HAE患者的血管内皮功能障碍在基线时已经存在，这有助于理解HAE发作的间歇性机制。尽管目前尚不清楚HAE发作的局部和间歇性特征的具体原因，但研究表明，C1-INH的缺乏或功能障碍并不是导致疾病严重程度或活动性的唯一因素。近年来，越来越多的研究强调了血管内皮在HAE中的作用。因此，研究人员假设在HAE患者的无发作期，血浆接触系统和血管内皮的稳定性之间存在平衡。这种平衡的破坏可能导致HAE的发生。

尽管本研究是首次评估循环VEGF水平与HAE及其疾病状态的相关性，但仍存在一些局限性。首先，单中心和单一种族的设计限制了结果的普适性，数据收集的回顾性可能引入回忆偏倚。其次，尽管回归分析用于解决潜在的混杂效应，但不能完全排除选择偏倚。此外，目前尚无标准化的HAE疾病严重程度评估方法，本研究中的评估基于已发表的标准和研究人员所在机构的经验，可能存在主观判断偏倚。未来的多中心前瞻性研究应验证VEGF在疾病监测中的预测效能。

总之，HAE患者在缓解期的循环VEGF水平升高，提示血管内皮功能障碍在HAE发病机制中的作用。VEGF可能作为HAE风险分层和疾病监测的预测生物标志物。这些发现需要在未来的研究中进一步验证。