综述：内分泌干扰物（EDCs）对子宫表观遗传调控的影响：叙述性综述

这篇综述系统总结了内分泌干扰物（EDCs）通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）干扰子宫功能的证据，揭示了EDCs暴露与子宫内膜增生、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和不孕等疾病的关联，并指出低剂量EDCs在关键发育窗口期可能通过PI3K/AKT、WDR5/TET2等通路引发跨代表观遗传效应。

　　

引言

环境中普遍存在的内分泌干扰物（EDCs）如双酚A（BPA）、邻苯二甲酸盐和二噁英等，可通过干扰激素系统导致女性生殖健康问题。近年研究发现，EDCs还能通过表观遗传机制（不改变DNA序列的可遗传修饰）影响子宫功能，其作用具有剂量敏感性和发育窗口期特异性，甚至在暴露停止后仍持续影响后代。

女性生殖系统疾病与EDCs

子宫内膜增生与癌症
动物实验显示，产前暴露于BPA的小鼠子宫出现鳞状化生和腺体异常，而DES暴露则导致100%的叙利亚仓鼠发生子宫内膜增生并进展为腺癌。机制上，BPA通过降低HOXA10基因启动子甲基化（从67%降至14%），激活雌激素受体α（ERα）结合，同时甲基化孕酮靶基因HAND2的启动子，破坏雌激素/孕酮平衡。

子宫肌瘤
流行病学数据显示，产前接触DES的黑人女性子宫肌瘤发生率高达100%。体外实验证实，DES通过PI3K/AKT通路磷酸化EZH2（S21位点），减少抑制性组蛋白标记H3K27me₃，重编程雌激素响应基因（如PR和IGFBP5），促进肌瘤发生。

子宫内膜异位症
病例对照研究发现，尿液中BPA浓度与非卵巢型子宫内膜异位症显著相关。机制上，BPA通过GPER受体激活PI3K/mTOR通路，上调WDR5表达，促进TET2介导的ERβ启动子去甲基化，导致ERβ过表达。此外，BPA下调miR-27b，增强血管内皮生长因子（VEGF）信号，促进异位病灶形成。

不孕与妊娠丢失
PFAS暴露人群初潮年龄延迟且月经紊乱。体外实验表明，BPA通过降低miR-149和激活ARF6-TP53-CCNE2通路，干扰子宫内膜基质细胞蜕膜化，抑制胚胎植入关键标记物（LIF、MUC1）表达。

表观遗传机制解析

DNA甲基化
EDCs可改变CpG岛甲基化模式，如产前BPA暴露使子宫全基因组甲基化水平变化，影响ERα结合基因表达，但该效应直到性成熟期才显现。

组蛋白修饰
DES通过PI3K/AKT通路快速磷酸化EZH2，降低H3K27me₃水平，导致子宫肌层发育异常。BPA则通过上调EZH2和下调MLL1，改变H3K4me₃/H3K27me₃平衡，抑制蜕膜化基因HOXA10和PRL表达。

非编码RNA
DES暴露仓鼠子宫中miR-21、miR-200家族上调而miR-181a下调，与肿瘤进展相关；BPA则通过miR-107抑制SUFU-GLI3通路，削弱DNA修复功能。

未来方向

当前研究存在样本量小、EDCs半衰期短等局限，需进一步探索：

1. 混合EDCs的累积效应
2. 跨代表观遗传的具体通路
3. 子宫内膜周期性脱落背景下表观记忆的维持机制
   该领域研究将为女性生殖疾病防治提供新靶点。