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VTE 是全球重大健康问题，有效防治靶点匮乏。本研究利用 UK Biobank、FinnGen 等队列 GWAS 数据，结合 MR、共定位分析等，筛选出 8 个与 VTE 风险显著相关蛋白，发现潜在药物，为 VTE 防治提供新方向。
静脉血栓栓塞症（VTE）像潜伏在人体血管中的 “隐形杀手”，包括深静脉血栓和肺栓塞，每年每 1000 人中就有 1-2 人发病。尽管抗凝治疗有一定进展，但 VTE 仍是心血管死亡和发病的主要原因之一，给患者和社会带来巨大的健康负担和经济压力。其发病机制复杂，涉及遗传和环境因素的相互作用，传统的 Virchow 三要素（高凝状态、内皮损伤、血流淤滞）虽能部分解释，但寻找更精准的治疗靶点迫在眉睫。近年来，基因组学和蛋白质组学技术的发展为深入解析 VTE 的分子机制提供了新契机，尤其是孟德尔随机化（MR）和共定位分析等方法，能更可靠地揭示蛋白质与疾病之间的因果关系。在此背景下，中国三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院、复旦大学中山医院血管外科等机构的研究人员开展了相关研究，旨在通过全蛋白质组 MR、共定位分析和分子对接等方法，挖掘与 VTE 风险相关的关键蛋白质靶点及潜在治疗药物。该研究成果发表在《Thrombosis Journal》上，为 VTE 的防治开辟了新视野。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 数据来源：血浆蛋白质数据来自 UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP）（Olink 技术）和 deCODE Health 研究（SomaScan 平台），VTE 的 GWAS 数据来自 UK Biobank 和 FinnGen R12 队列，合计 38,573 例病例和 946,373 例对照。
- 孟德尔随机化（MR）分析：以顺式作用单核苷酸多态性（cis-SNP）为工具变量，评估血浆蛋白与 VTE 的因果关系，采用 Wald 比率计算优势比（OR），并通过固定效应荟萃分析整合结果。
- 共定位分析：利用贝叶斯框架评估蛋白与 VTE 的遗传变异共享情况，以 PH4≥0.8 为强共定位证据。
- 分子对接：借助 AutoDock Vina 等工具预测药物与靶点的结合亲和力，筛选潜在治疗化合物。
研究结果
血浆蛋白与 VTE 的关联
通过两阶段 MR 分析（UK Biobank 为发现阶段，FinnGen R12 为验证阶段），发现 8 种血浆蛋白经 Bonferroni 校正后与 VTE 风险显著相关（p<3.19×10-5）。其中，PLEK 的 OR 值为 0.98（95% CI：0.98-0.99），提示其为保护因素；LRP12 的 OR 值为 1.03（95% CI：1.02-1.04），为风险因素。4 种蛋白（PLEK、ABO、VWF、PLCG2）在两阶段分析中效应方向一致，且 8 种蛋白在不同平台（Olink 和 SomaScan）间结果方向一致，验证了结果的稳健性。
共定位分析
LRP12、F11、PLCG2 和 ABO 与 VTE 存在强共定位证据（PH4≥0.8），表明它们与 VTE 共享因果遗传变异；PLEK 显示中等共定位证据（0.5
功能富集分析
GO 和 KEGG 分析显示，关键蛋白（PLEK、ABO、VWF、PLCG2）富集于凝血、止血、伤口愈合等生物过程，涉及补体和凝血级联、血小板激活等通路。蛋白互作网络表明它们在凝血和止血通路中密切关联，提示其在 VTE 发病中的核心作用。
候选药物预测
通过 Drug Signature Database（DSigDB）和分子对接，筛选出 valine、folic acid、ibrutinib、simvastatin 等潜在药物。其中，valine 与 PLEK 的结合能最低（-32.057 kcal/mol），显示出最强的结合亲和力；ibrutinib 与 PLCG2、folic acid 与 ABO 的结合模式提示可能的抑制作用，为药物再利用提供了依据。
研究结论与讨论
本研究通过多组学整合分析，首次在全蛋白质组水平系统鉴定出 8 个与 VTE 风险相关的因果蛋白，其中 LRP12、F11、PLCG2 和 ABO 具有强遗传共定位证据，PLEK 作为新的保护因子为 VTE 预防提供了新思路。功能分析揭示这些蛋白主要参与凝血和血小板活化等关键通路，与 VTE 的病理机制高度契合。分子对接筛选出的候选药物，尤其是已上市药物如 simvastatin，为 VTE 的药物再利用和新药开发提供了重要线索。
尽管研究存在依赖欧洲人群数据、分子对接需实验验证等局限性，但其通过严谨的 MR 和共定位分析，为 VTE 的靶点发现提供了高可信度的证据链。特别是结合遗传和蛋白质组数据的系统生物学方法，为复杂疾病的机制解析和治疗开发提供了可借鉴的研究范式。未来需在多人群中验证这些发现，并通过体内外实验进一步阐明蛋白功能及药物作用机制，推动其向临床应用转化。总之，该研究为 VTE 的精准医疗奠定了重要基础，有望开启靶向治疗的新篇章。
