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为探究支链氨基酸（BCAA）相关基因（BCAA-RGs）在骨关节炎（OA）中的作用机制，研究人员结合生物信息学与机器学习，从 GEO 数据库筛选差异基因，经多算法分析鉴定出 SLC3A2、SLC7A5 等标志物，构建预测模型并分析调控网络，为 OA 诊疗提供新方向。
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球范围内困扰超过 5 亿人群的慢性关节疾病，主要累及关节软骨、滑膜和软骨下骨。随着人口老龄化加剧，其发病率逐年攀升，然而当前诊断手段难以实现早期精准识别，治疗方案也缺乏个体化策略。尽管已有研究提示支链氨基酸（Branched-chain Amino Acids, BCAA）代谢与 OA 发病存在关联，但具体涉及的基因调控机制及潜在生物标志物仍不明确。在此背景下，昆明理工大学医学院与云南省第一人民医院（昆明理工大学附属医院）的研究团队开展了一项跨学科研究，旨在通过整合生物信息学与机器学习技术，挖掘 BCAA 相关基因（BCAA-Related Genes, BCAA-RGs）在 OA 中的关键作用，该研究成果发表于《BMC Musculoskeletal Disorders》。
研究团队首先从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取 OA 相关转录组数据（GSE114007 作为训练集，GSE51588 作为验证集），通过差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）分析筛选出 4178 个差异基因，随后与从 Molecular Signatures Database（MSigDB）获取的 14 个 BCAA-RGs 取交集，得到 8 个候选基因。为进一步筛选核心标志物，研究人员综合运用三种机器学习算法：最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）回归、支持向量机递归特征消除（Support Vector Machine-Recursive Feature Elimination, SVM-RFE）和 Boruta 算法，最终通过算法交集确定 5 个候选生物标志物，其中 SLC3A2 和 SLC7A5 经 qRT-PCR 和免疫组化（IHC）验证，在 OA 组织中呈现显著表达差异。
研究结果
生物标志物筛选与验证
通过 DEGs 与 BCAA-RGs 交集分析，初步获得 8 个候选基因，经 PPI 网络分析显示 SLC7A5 与 SLC3A2、SLC43A2 等存在互作关系。结合 LASSO、SVM-RFE 和 Boruta 三种机器学习算法，最终筛选出 5 个基因，其中 SLC3A2 和 SLC7A5 在训练集与验证集中均表现出 OA 组高表达，且受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve, ROC）下面积（Area Under the Curve, AUC）分别达 0.95 和 0.889，确认为核心生物标志物。
预测模型构建与评估
基于 SLC3A2 和 SLC7A5 构建列线图（Nomogram）预测模型，校准曲线显示预测值与实际值高度吻合，ROC 曲线验证其 AUC 为 0.981，表明该模型对 OA 发病风险具有高准确性预测能力。纳入年龄、性别等临床特征后重建的列线图进一步提示，≥60 岁人群及女性是 OA 高发群体，与流行病学数据一致。
功能富集与调控网络分析
基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）显示，SLC3A2 和 SLC7A5 显著富集于核糖体、胰岛素信号通路、嗅觉转导等通路。通过 Starbase 数据库预测其调控的长链非编码 RNA（Long Noncoding RNAs, lncRNAs）和微小 RNA（MicroRNAs, miRNAs），构建了包含 XIST/hsa-miR-30e-5p/SLC7A5、OIP5-AS1/hsa-miR-7-5p/SLC3A2 等轴的 lncRNA-miRNA-mRNA 调控网络。此外，通过 Comparative Toxicogenomics Database（CTD）筛选出 150 种潜在靶向药物，其中对乙酰氨基酚和丙烯酰胺可同时作用于这两个标志物。
实验验证与机制探讨
qRT-PCR 和蛋白质免疫印迹（Western Blot, WB）实验证实，OA 患者软骨组织中 SLC3A2 和 SLC7A5 的 mRNA 及蛋白表达水平显著低于对照组，与生物信息学分析结果一致。机制上，两者形成的异源二聚体作为氨基酸转运体，可能通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1（mTORC1）信号通路，参与调控软骨细胞代谢与炎症反应。
研究结论与意义
本研究首次通过多维度生物信息学分析与机器学习模型，系统揭示了 BCAA 代谢相关基因在 OA 中的关键作用，鉴定出 SLC3A2 和 SLC7A5 作为新型诊断标志物，并构建了高准确性预测模型。研究结果不仅为 OA 的早期诊断和个体化治疗提供了新靶点（如通过调控 XIST/miR-30e-5p/SLC7A5 轴干预疾病进展），还为靶向药物开发（如对乙酰氨基酚的潜在新用途）提供了理论依据。尽管研究基于公共数据库和体外实验，其结论仍需更大样本量临床队列及体内功能验证，但已为 OA 发病机制研究开辟了新方向，有望推动 “精准医疗” 在骨科领域的应用。
研究中应用的关键技术包括：GEO 数据库转录组数据挖掘、DEGs 分析（DESeq2 包）、机器学习算法（LASSO、SVM-RFE、Boruta）、GO/KEGG 功能富集、GSEA 通路分析、Starbase 数据库调控网络预测、qRT-PCR 与 IHC/WB 实验验证，以及 CTD 数据库药物预测。这些技术的整合运用体现了跨学科方法在复杂疾病研究中的优势，为后续机制探究提供了方法论参考。
