英国血液透析人群中法布里病筛查研究(SoFAH)：一项大规模横断面调查的阴性发现与临床启示

为解决法布里病(FD)在终末期肾病(ESKD)人群中漏诊率高的问题，英国多中心团队开展了一项针对1325例血液透析(HD)患者的横断面研究，通过α-半乳糖苷酶A(AG)、Lyso-Gb3检测及GLA基因测序，发现该人群FD患病率低于既往报道(0.2% vs 历史数据0.3%)，揭示严格表型-基因型关联分析对避免GLA变异误诊的关键价值，为HD人群精准筛查提供循证依据。

　　

法布里病(Fabry disease, FD)作为一种X连锁遗传的溶酶体贮积症，因GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A(alpha-galactosidase A, AG)活性缺失，引发糖鞘脂代谢产物globotriaosylceramide 3(Gb3)在全身器官蓄积。尽管既往研究提示FD在终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD)人群中患病率达0.3%(男性)和0.1%(女性)，但其非特异性临床表现（如神经痛、左心室肥厚）常导致漏诊，尤其对迟发型表型女性患者。更棘手的是，随着基因检测普及，大量意义未明的GLA变异被检出，如何区分致病突变与良性多态性成为临床新挑战。

为澄清英国血液透析(haemodialysis, HD)人群FD真实患病率，由英国伯明翰大学医院I. Dasgupta教授团队领衔的SoFAH研究组，联合8家肾脏中心开展迄今最大规模筛查。这项发表于《BMC Nephrology》的研究通过三重检测策略（AG酶活性、Lyso-Gb3生物标志物及GLA全基因测序），在1325例HD患者中仅发现2例女性携带可能良性变异，未检出明确FD病例，颠覆了传统认知的疾病负担预期。

研究方法核心包括：1) 多中心横断面设计，纳入英国中部8家中心2452例HD患者中的1325例；2) 男性采用干血斑AG酶(≤2.8 μmol/L/H)和Lyso-Gb3(≥3.5 ng/mL)初筛，异常者行GLA测序；3) 女性直接接受三重检测；4) 变异致病性依据ACMG指南和ClinVar数据库判定。

结果
人口统计学特征：队列平均年龄64±15岁，男性占67%，白人64%，透析中位时间32月。糖尿病肾病(28%)为主要ESKD病因，21%病因不明。

生物标志物筛查：14%(186/1295)存在AG降低(男性假阳性率16%，女性11%)，仅0.2%(3例)Lyso-Gb3升高但伴正常AG和阴性基因检测。

遗传学分析：573例(44%)完成GLA测序，2例女性检出可能良性变异：c.937G>T(p.Asp313Tyr)和c.1102G>A(p.Ala368Thr)，经专科评估排除FD诊断。

讨论与意义
这项研究通过严格表型-基因型关联，首次证实英国HD人群FD患病率显著低于历史数据。阴性结果可能源于：1) 队列高龄化(仅18%<50岁)与经典FD早发特征不匹配；2) 32%患者经肾活检明确病因，降低FD筛查优先级；3) 非白人占比33%，可能影响种族特异性患病率。

研究同时揭示生物标志物筛查的局限性：AG酶在男性中假阳性率达16%，强调Lyso-Gb3联合检测的必要性（假阳性仅0.2%）。发现的两个GLA变异c.937G>T和c.1102G>A经ACMG标准判定为可能良性，印证了国际文献中关于这些位点临床意义的争议，凸显多学科评估对变异解读的关键作用。

该成果对临床实践产生三重启示：首先，在高龄、病因明确的HD人群中开展FD普筛性价比有限；其次，Lyso-Gb3/AG比值可能优化女性筛查策略；最后，建立GLA变异国际共享数据库将助力精准诊断。未来研究需聚焦高危亚群（如年轻ESKD、不明原因心肌病），并探索新型生物标志物如α-Gal A/Lyso-Gb3比值在女性中的应用价值。