罗氟司特通过抑制炎症和肺气肿降低吸烟诱导小鼠肺癌发生的研究

慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺癌患者预后较差，目前缺乏有效预防药物。日本庆应义塾大学医学院团队通过吸烟诱导肺癌小鼠模型，评估PDE4抑制剂罗氟司特对肺气肿和肺癌的预防作用。研究发现罗氟司特显著减少肺泡巨噬细胞浸润，抑制IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子表达，减轻肺气肿病变，并降低肺腺癌发生率。该研究为COPD患者肺癌预防提供了新思路，支持PDE4抑制剂的临床应用前景。

　　

吸烟是导致慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌的主要危险因素，这两种疾病常合并存在且相互影响。COPD患者发生肺癌的风险显著增加，而合并COPD的肺癌患者预后更差。目前临床缺乏针对这类高危人群的有效预防策略。慢性炎症被认为是连接这两种疾病的关键病理机制，其中肺泡巨噬细胞活化及促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）的释放起着重要作用。磷酸二酯酶-4（PDE4）是炎症细胞中广泛表达的酶，其抑制剂罗氟司特已被批准用于COPD治疗，但其对肺癌的预防作用尚不清楚。

日本庆应义塾大学医学院的研究团队在《BMC Pulmonary Medicine》发表研究，首次在间歇性吸烟诱导的肺癌小鼠模型中系统评估了罗氟司特对肺气肿和肺癌的预防作用。研究发现罗氟司特能显著减少肺腺癌数量、减轻炎症反应和肺气肿病变，为COPD患者的肺癌预防提供了新的治疗策略。

研究采用雄性A/J小鼠建立NNK（4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮）联合间歇性香烟烟雾暴露的肺癌模型，通过灌胃给予罗氟司特（5 mg/kg）持续20周。主要技术方法包括：组织病理学评估肺气肿（平均线性间距和破坏指数）和肿瘤（发生率、多发性及大小）；支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞计数和分类；ELISA和qPCR检测肺组织炎症因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）表达；以及RAW 264.7巨噬细胞系体外实验评估香烟烟雾提取物（CSE）诱导的炎症反应。

研究结果部分，在"Roflumilast suppresses inflammation and lung emphysematous changes caused by intermittent smoking exposure"中发现，罗氟司特显著抑制了吸烟引起的肺泡扩大（平均线性间距增加）和结构破坏（破坏指数升高），减轻了BALF中总细胞和巨噬细胞数量的增加。更重要的是，罗氟慕斯特有效降低了吸烟诱导的IL-6、IL-1β和TNF-α在mRNA和蛋白水平的表达。

在"Roflumilast reduces the number of lung adenocarcinomas induced by intermittent smoking exposure"部分，组织病理学分析显示罗氟司特显著降低了肺腺癌的发生率和数量，但对肿瘤大小无显著影响，提示其主要作用于肿瘤发生的起始阶段而非生长阶段。

"Effect of roflumilast on inflammatory mediators in CSE-stimulated cells"部分的体外实验证实，罗氟司特（10-100 nM）能剂量依赖性地抑制CSE诱导的RAW 264.7巨噬细胞中IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，进一步验证了巨噬细胞是其关键作用靶点。

讨论部分指出，这是首个证明PDE4抑制剂在吸烟诱导肺癌模型中具有预防作用的研究。罗氟司特通过增加细胞内cAMP水平，抑制巨噬细胞活化和促炎因子释放，改善慢性炎症微环境，从而减少肿瘤发生。研究创新性地发现罗氟司特对吸烟相关肺癌的预防效果优于单纯化学诱导的肿瘤，强调了炎症微环境在肿瘤发生中的关键作用。虽然高浓度罗氟司特对IL-1β的抑制作用出现平台效应，可能与cAMP信号通路饱和或脱靶效应有关，但整体结果支持其在临床中的应用潜力。

该研究具有重要转化医学价值：一方面为COPD患者的肺癌预防提供了已上市药物（罗氟司特）的新适应症证据；另一方面支持开发吸入型PDE4抑制剂以减少全身副作用。未来需要开展临床研究验证这些发现，并探索与其他抗炎药物的联合应用策略。