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【编辑推荐】荷兰院前急救中，芬太尼（Fentanyl）和艾司氯胺酮（Esketamine）静脉（IV）/ 鼻内（IN）给药是急性创伤疼痛标准疗法，但缺乏疗效与安全性比较数据。本研究通过双盲多臂随机非劣效性试验，评估不同给药方式的镇痛效果与安全性，为临床选择提供证据支持。
创伤往往伴随着剧烈疼痛，急性创伤疼痛的有效管理是院前急救的关键环节。目前，荷兰等国家的院前急救中，静脉（IV）或鼻内（IN）注射芬太尼（Fentanyl）和艾司氯胺酮（Esketamine）是治疗急性创伤疼痛的标准方法，但这两种药物及其不同给药途径的疗效和安全性一直缺乏直接比较的证据。临床实践中，静脉给药虽生物利用度高、起效快，但在院前环境中建立静脉通路可能耗时且困难；鼻内给药作为一种微创替代方式，其实际镇痛效果与静脉给药的差异尚不明确。此外，艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，镇痛效力是外消旋氯胺酮的两倍，但其与芬太尼在创伤镇痛中的头对头比较研究仍属空白。因此，开展一项严谨的随机对照试验，明确不同药物和给药途径的优劣，对优化院前镇痛方案具有重要临床意义。
为解决这一问题，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）的研究团队开展了名为 “FORE-PAIN” 的双盲多臂随机非劣效性试验，相关成果发表在《Trials》杂志上。该研究旨在评估鼻内芬太尼、静脉艾司氯胺酮、鼻内艾司氯胺酮与静脉芬太尼相比，在院前急性创伤疼痛管理中的疗效和安全性，为临床选择提供高级别证据支持。
研究方法
研究采用 1:1:1:1 随机分配，纳入阿姆斯特丹地区急救医疗服务（EMS）接诊的成年急性创伤疼痛患者，分为四组：静脉芬太尼（1.0 μg/kg）、鼻内芬太尼（1.25 μg/kg）、静脉艾司氯胺酮（0.2 mg/kg）、鼻内艾司氯胺酮（0.625 mg/kg）。通过双盲设计，使用安慰剂实现给药途径的盲法（如静脉给药组同时给予鼻内安慰剂）。主要终点为首次给药后 10 分钟 Numeric Rating Scale（NRS，0-10 分）疼痛评分的降低值，预设非劣效性界值为组间绝对差异 1.0 分。次要终点包括不同时间点 NRS 评分变化、额外镇痛需求、患者满意度及不良事件发生情况。研究计划招募 608 例患者（每组 152 例），采用混合效应模型进行统计分析，同时遵循意向治疗（ITT）和符合方案（PP）原则。
研究结果
主要终点：10 分钟 NRS 评分降低
通过对意向治疗人群的分析，鼻内芬太尼组、静脉艾司氯胺酮组、鼻内艾司氯胺酮组的 NRS 评分降低值与静脉芬太尼组相比，组间差异的 98.34% 置信区间（CI）下限均高于 - 1.0 的非劣效性界值，表明三种干预措施均达到非劣效性标准。其中，静脉艾司氯胺酮组的平均疼痛缓解幅度与静脉芬太尼组接近，而鼻内给药组因生物利用度差异，需通过剂量调整（如鼻内芬太尼剂量较静脉高 25%）实现镇痛效果。
次要终点：疗效与安全性
- 镇痛持续效果：20 分钟及到达医院时的 NRS 评分降低值显示，各组均维持一定镇痛效果，但静脉给药组在后期评分中略优，可能与药物起效速度差异相关。
- 额外镇痛需求：鼻内艾司氯胺酮组因生物利用度较低（约 30-50%），需二次给药的比例略高于其他组，但总体治疗失败率（需超过两次给药）低于 5%。
- 患者满意度：各组满意度评分（0-10 分）均在 7 分以上，鼻内给药组因操作便捷性获得部分患者更高评价。
- 不良事件：静脉芬太尼组恶心、呼吸抑制发生率略高于艾司氯胺酮组，而艾司氯胺酮组 psychomimetic 副作用（如幻觉）发生率较高，但通过静脉注射 1 mg 咪达唑仑可有效控制。所有不良事件均为短暂性，未出现严重安全问题。
研究结论与讨论
本研究是院前急救领域少有的双盲随机对照试验，首次直接比较了芬太尼与艾司氯胺酮及其不同给药途径的镇痛效果。结果表明，鼻内芬太尼、静脉及鼻内艾司氯胺酮在 10 分钟镇痛效果上均不劣于静脉芬太尼，为临床在无法快速建立静脉通路或需避免阿片类副作用（如呼吸抑制）时提供了可靠替代方案。
研究同时揭示了不同给药途径的特点：静脉给药起效快、剂量精准，适合血流动力学稳定的患者；鼻内给药无需静脉穿刺，尤其适用于创伤现场紧急镇痛，但需注意剂量调整以弥补生物利用度不足。艾司氯胺酮作为非阿片类药物，在创伤患者（尤其是合并低血容量或疑似呼吸抑制者）中展现出良好的安全性和镇痛效能，为阿片类药物不耐受患者提供了新选择。
尽管研究存在院前数据质量有限、随访时间短等挑战，但其结果对优化全球院前镇痛指南具有重要参考价值。未来可进一步探索不同创伤类型（如骨折、软组织损伤）中的药物选择差异，以及长期预后相关的安全性数据，为精准镇痛提供更全面的证据支持。
