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转移性黑色素瘤（MM）患者接受抗 PD-1 单药治疗时部分出现初始稳定疾病（SD），其预后尚不明确。本研究分析丹麦接受帕博利珠单抗治疗患者的真实世界数据，发现 40% 初始 SD 患者后续达客观缓解（OR），超 20% 持续疾病控制（cDC），为临床预后评估提供依据。
免疫治疗的问世犹如为癌症治疗打开了一扇新的大门，尤其是抗 PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1） checkpoint inhibitor 在转移性黑色素瘤（metastatic melanoma, MM）领域展现出了颠覆传统的潜力。这类药物通过阻断肿瘤细胞表面 PD-L1（程序性细胞死亡配体 1）与 T 细胞 PD-1 的结合，重新激活免疫系统对肿瘤的攻击能力，让部分患者实现了长期生存。然而，在临床实践中，约 30% 的 MM 患者在接受一线帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的首次评估时会出现 “稳定疾病（stable disease, SD）”—— 即肿瘤大小既未达到部分缓解（partial response, PR，缩小超 30%）也未出现进展（progressive disease, PD，增大超 20%）。这类患者的预后一直是个 “灰色地带”：他们究竟是免疫治疗的潜在响应者，还是注定走向不良结局？临床亟需明确这一群体的长期转归，以制定更精准的治疗策略。
为了破解这一难题，丹麦哥本哈根大学医院国家癌症免疫治疗中心（National Center for Cancer Immune Therapy, CCIT-DK）联合多家丹麦研究机构的团队，对丹麦转移性黑色素瘤数据库（DAMMED）中 2014 年 7 月至 2022 年 4 月期间接受帕博利珠单抗单药治疗的 1048 例 MM 患者展开了一项全国性队列研究。该研究以 “初始 SD 患者” 为核心对象，旨在分析其最佳总体缓解（best overall response, BOR）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、总生存期（overall survival, OS），并通过多变量分析筛选生存预测因子。研究成果发表在《British Journal of Cancer》。
研究方法
研究团队采用了以下关键技术方法：
- 数据来源与随访：基于 DAMMED 数据库，收集患者的疾病特征、治疗信息及预后数据，随访截止至 2024 年 4 月 12 日，中位随访时间 72.1 个月。
- 疗效评估标准：依据实体瘤疗效评价标准（RECIST），通过 CT 或 FDG-PET/CT 扫描结合临床评估，确定患者的初始响应（治疗 6-18 周首次评估）和后续响应状态。
- 统计分析：运用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，通过 Cox 比例风险回归模型计算风险比（HR），并结合时间依赖性协变量分析后续响应对生存的影响，同时评估 PD-L1 表达、BRAF 突变状态等生物标志物与预后的关联。
研究结果
1. 初始 SD 患者的响应动态与生存转归
- 总体响应率：在 233 例初始 SD 患者中，41.2%（96 例）最终达到 BOR PR（18.9%, 44 例）或 CR（22.3%, 52 例）。从治疗开始至 PR 的中位时间为 5.6 个月，至 CR 为 13.7 个月。
- 持续疾病控制（cDC）：21.0%（49 例）的初始 SD 患者实现 cDC（定义为无进展生存超 24 个月且随访时仍存活），中位随访 82.3 个月，其中 73.1% 来自 BOR CR 患者，15.9% 来自 PR，2.9% 来自持续 SD。值得注意的是，51.0% 的 cDC 患者在 SD 阶段即停止治疗，中位治疗时长 12.4 个月。
- 生存对比：
- 与持续 SD 患者相比，后续 CR 者的 PFS 显著改善（HR=0.15, 95% CI 0.07-0.32, p<0.001），OS 趋势更佳；后续 PR 者 PFS 也显著改善（HR=0.52, 95% CI 0.34-0.81, p=0.003）。
- 初始 SD 后达 OR 的患者，其生存结局与初始 PR/CR 者相当，5 年 OS 率分别为 43.4%（SD）、78.7%（后续 CR）和未达到（初始 CR）。
2. 不同时间节点的生存差异
- 4 个月节点（首次评估）：SD 患者的 PFS（14.7 个月）和 OS（50.1 个月）显著差于 PR/CR 者，但优于 PD 患者。
- 12 个月节点：75.1% 的初始 SD 患者响应状态改变，其中 28.3% 达 OR（10.3% CR, 18.0% PR）。后续 CR 者的 PFS 显著优于持续 SD 者（HR=0.46, p=0.03），而 PR 者无显著差异。
3. 预后预测因子
- 生物标志物：多变量分析显示，BRAF 野生型（HR=0.56, p=0.001）、PD-L1 表达≥1%（HR=0.49, p=0.011）与更长的 PFS 相关；AJCC M1d 期（HR=2.55, p=0.002）和 ECOG 体能状态≥1（HR=1.81, p=0.003）是 OS 的负性预测因子。
- 代谢响应：FDG-PET/CT 亚组分析显示，初始代谢活性降低的 SD 患者中 57.9% 后续达 OR，虽未达统计学显著（HR=0.51, p=0.077），但提示代谢评估可能辅助预后判断。
研究结论与意义
本研究首次在大规模真实世界队列中揭示了初始 SD 患者的 “动态预后” 特征：约 40% 的患者后续可实现 OR，其生存获益与初始响应者相近，超 20% 可实现长期 cDC，且部分患者在 SD 阶段停药后仍能获得 CR。这一发现挑战了 “SD 即预后不良” 的传统认知，提示临床需对初始 SD 患者保持耐心，避免过早停药或切换治疗。
研究同时确认了 BRAF 突变状态、PD-L1 表达及代谢响应等生物标志物的预后价值，为个体化治疗提供了新方向。例如，BRAF 野生型或 PD-L1 高表达的 SD 患者更可能从持续抗 PD-1 治疗中获益，而 FDG-PET/CT 代谢评估或许能成为早期筛选潜在响应者的工具。
尽管研究存在响应评估依赖临床判断、PD-L1 数据缺失等局限性，但其结果为免疫治疗的疗效评估引入了 “时间维度” 的新视角，强调了长期随访和动态监测的重要性。未来，进一步探索初始 SD 患者的免疫微环境特征，或可解锁更精准的预测模型，推动转移性黑色素瘤的个体化免疫治疗迈向新台阶。
