靶向CD39反义RNA调控免疫代谢：炎症性肠病中Treg/Th17平衡的新突破

为解决炎症性肠病(IBD)中CD39表达缺陷导致的Treg/Th17细胞失衡问题，研究人员通过靶向调控内源性反义RNA(CD39-AS)的剪接变异体，发现其可改善Treg细胞的糖代谢(抑制GLUT1和糖酵解)并增强功能稳定性，同时缓解Th17细胞的氧化应激和线粒体功能障碍。该研究为IBD的免疫代谢干预提供了新靶点。

　　

人类CD39蛋白的缺陷表达会破坏调节性T细胞(Treg)与Th17效应细胞的平衡，这一现象在炎症性肠病(IBD)发病机制中起关键作用。CD39通过启动ATP水解级联反应最终生成免疫调节代谢物——腺苷，对维持组织稳态至关重要。有趣的是，人类CD39的表达受内源性反义RNA(CD39-AS)调控，该分子在IBD患者的Treg和Th17细胞中显著升高。

研究发现CD39-AS存在两种主要剪接变异体，分别特异性表达于Treg或Th17细胞。使用自递送寡核苷酸靶向阻断Treg中的CD39-AS变异体后，IBD模型中出现葡萄糖转运和糖酵解减弱，同时Treg功能稳定性显著增强。而在Th17细胞中沉默CD39-AS，则能有效缓解氧化应激反应并改善线粒体功能。这些人源化小鼠实验还观察到疾病活动度降低，肠道CD4⁺淋巴细胞中GLUT1表达下降和线粒体健康状态改善。

机制研究表明，HIF-1α和STAT3的激活驱动了IBD细胞中CD39-AS的上调。这项研究揭示CD39-AS是调控Treg/Th17代谢平衡的关键分子，通过干预该反义RNA或其上游调控通路，有望成为恢复IBD免疫代谢稳态、遏制炎症进展的新型治疗策略。