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慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）治疗挑战显著，本研究首次将抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法用于 2 例难治性 CIDP 患者。1 例实现超 2 年无药缓解，另 1 例因严重新冠感染 12 个月后复发。多组学分析揭示复发与致病性 B 细胞活化、自身抗体重现及 B 细胞糖代谢异常相关，为 CAR-T 疗法优化提供新方向。
研究背景与目的
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种以慢性进行性或复发性感觉运动多发性神经病变为特征的自身免疫性疾病，约 15% 患者对一线治疗（静脉注射免疫球蛋白 IVIg、糖皮质激素或血浆置换）耐药，亟需新疗法。B 细胞和自身抗体在 CIDP 中起关键致病作用，B 细胞成熟抗原（BCMA）主要表达于浆母细胞（PBs）和浆细胞（PCs），靶向 BCMA 的嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法可能成为潜在治疗策略。本研究评估抗 BCMA CAR-T 细胞疗法在难治性 CIDP 中的安全性和有效性，并通过多组学分析探索其作用机制。
研究方法
纳入 2 例高度复发难治性 CIDP 患者（CIDP-1 和 CIDP-2），均接受抗 BCMA CAR-T 细胞治疗。治疗前进行 3 天淋巴耗竭（环磷酰胺 500 mg/m2 + 氟达拉滨 30 mg/m2），随后输注约 1.0×10? cells/kg CAR-BCMA T 细胞。治疗期间监测安全性和临床疗效，采集治疗前后外周血和脑脊液样本进行多组学分析，包括单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、单细胞 V (D) J 测序（scVDJ-seq）、染色质可及性测序（snATAC-seq）和噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-seq）等。
研究结果
临床疗效与安全性
- 安全性：2 例患者均未出现严重治疗相关不良事件，仅发生 1 级细胞因子释放综合征（CRS），经甲基强的松龙治疗后缓解。CIDP-2 因血清 IgG 水平低于 5 g/L，接受 IVIg 治疗 3 天。
- 短期疗效：治疗后 6 个月内，2 例患者均实现无药缓解，神经功能接近正常，日常生活独立。
- 长期疗效：CIDP-1 在治疗后 12 个月因严重新冠感染复发，表现为神经功能恶化、脑脊液异常及电生理指标退步；CIDP-2 维持缓解超 24 个月，神经功能稳定，脑脊液指标正常。
分子机制分析
- 免疫细胞动态：治疗后 B 细胞耗竭持续 2 个月，随后逐渐恢复。CIDP-1 复发时致病性 B 细胞（尤其是浆母细胞 / 浆细胞）重新激活，而 CIDP-2 中 B 细胞亚群维持稳定。
- 基因重排与代谢：CIDP-1 复发时，浆母细胞 / 浆细胞中 IGHV1-18-IGHJ4 基因重排持续存在，且 B 细胞表现为糖酵解过度激活、氧化磷酸化（OXPHOS）抑制；CIDP-2 中该基因重排减少，糖代谢正常。转录因子 RFX5 通过调控糖酵解相关基因（如 PFKM、GPI）影响 B 细胞代谢表型，敲除 RFX5 可使高糖酵解记忆 B 细胞转为低糖酵解幼稚 B 细胞。
- 自身抗体与肽谱：CIDP-1 复发时抗 GD3 和抗硫脂 IgG 自身抗体重现，脑脊液中与髓鞘和轴突相关的自身抗原肽（如 NCOR2、PLEC）水平升高，提示自身免疫反应重启；CIDP-2 中自身抗体持续阴性，肽谱保持稳定。
讨论与结论
本研究首次证实抗 BCMA CAR-T 细胞疗法在难治性 CIDP 中的安全性和初步疗效，为该疾病提供了新治疗选择。复发与致病性 B 细胞激活、自身抗体重现及 B 细胞代谢异常（RFX5 调控的糖酵解）密切相关，这些发现为优化 CAR-T 疗法（如靶向 RFX5 或代谢通路）提供了分子靶点。尽管样本量小，本研究为自身免疫性神经疾病的 CAR-T 治疗机制和个体化策略奠定了基础，未来需更大队列和长期随访验证。
研究局限性与展望
研究样本量有限，需扩大队列验证疗效和安全性；新冠感染与 CIDP 复发的直接机制尚不明确，需进一步研究；分子机制需在实验模型中进一步验证。未来可探索联合代谢调控药物或优化 CAR-T 细胞设计，以提高治疗持久性和预防复发。
